造血干细胞容易发生铁死亡这是一种细胞死亡

由于称为造血干细胞(HSC)的一小群重要细胞，身体不断用新的红细胞和白细胞补充血液。现在，麻省理工学院哈佛大学布罗德研究所、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的研究人员发现，这些细胞特别容易发生铁死亡，这是一种由铁引发的细胞死亡。

科学家主要在癌细胞中研究了铁死亡，但这项最近发表在《细胞》杂志上的研究是首批表明正常细胞类型也易受这种细胞死亡形式影响的研究之一。研究结果还指出了正在开发的促进铁死亡以杀死癌细胞的药物的潜在副作用。他们还提出了治疗由低水平HSC引起的血液疾病的新策略。

研究小组首先在一种罕见的骨髓疾病中发现了这种铁死亡漏洞，但在健康的HSC中也发现了这一特征。他们还发现，这种易感性源于细胞蛋白质生产率的下降。

“这是一个很好的例子，一种罕见的疾病可以让我们更多地了解我们在其他情况下不会发现的基本生物学过程，”该研究的资深作者和Broad研究所的准成员VijaySankaran说。“这确实强化了为什么研究罕见疾病可以教会我们具有广泛价值的东西。”

Sankaran还是波士顿儿童医院血液学/肿瘤学部的Lodish家庭主席、哈佛医学院JanEllenParadise医学博士儿科学副教授，以及达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的主治医师.Sankaran实验室的博士后研究员JiaweiZhao是该研究的第一作者。

铁死亡特征

Sankaran的实验室致力于了解遗传学如何影响血液生成，其中大部分工作都集中在HSC如何工作以及如何在疾病中分解。研究人员首先关注一种骨髓疾病，在这种疾病中，患者缺乏一种名为MYSM1的酶，这种酶可以修饰组蛋白或有助于缠绕细胞中长链DNA的结构蛋白。随着时间的推移，拥有两个MYSM1基因损坏拷贝的患者会失去所有造血干细胞，但科学家们不确定原因。

使用基因组编辑，研究人员生成了带有MYSM1基因损坏副本的人类HSC。这些细胞显示出压力迹象，并且产生较少的血红素，这是一种关键的含铁化合物。它们也较慢地产生可以保护自己免受铁死亡的蛋白质，并显示出铁死亡的常见迹象，例如线粒体萎缩和某些脂质特征，ClaryClish和其他人在Broad的代谢组学平台上对这些特征进行了分析。此外，科学家们发现，关闭细胞中的铁死亡可以防止它们死亡，这表明铁死亡可能是这种疾病中HSC丢失的基础。

临床策略

令他们惊讶的是，该团队发现，在所有造血干细胞和前体细胞中，即使是健康的HSC也特别容易受到铁死亡的影响，这表明对影响HSC的疾病有一系列潜在的治疗策略。

研究人员可能会使用阻断铁死亡的药物来帮助HSC增殖并治疗其他更常见的骨髓疾病，例如再生障碍性贫血和范可尼贫血。类似的策略可以帮助保持HSC在实验室中发挥作用。一些基因疗法涉及将这些细胞从体内移除，在实验室中对它们进行工程改造，然后将它们放回体内以治疗某些疾病。目前，科学家们只能在体外维持干细胞几天;如果阻断铁死亡可以使细胞存活更长时间，科学家们可能会有更多时间在实验室中对它们进行工程改造。

相反，该研究还表明，开发旨在通过诱导铁死亡杀死癌细胞的癌症疗法的研究人员应该仔细监测他们的治疗，以避免HSC的损失和新血细胞的产生受损。

接下来，Sankaran计划探索HSCs如何对其他疾病中的铁死亡敏感，以及蛋白质产生与其他细胞铁死亡之间的联系。

“我认为这些发现将汇集各种不同的人群，”桑卡兰说。“这是我们真正看到铁死亡发挥作用的第一个例子，不仅在它主要被表征的癌细胞中，而且在我们体内的一种正常细胞类型中。”