心脏使用核糖体在维持模式和能量提升模式之间切换

巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的研究人员发现了一种涉及核糖体的机制，它可以帮助心脏在日常功能的“常规维护模式”和有助于高强度恢复的“能量提升模式”之间切换-需求情况，包括心脏病发作。研究结果发表在《核酸研究》杂志的一篇“突破性文章”中，该奖项授予回答该领域长期存在的问题的研究。

核糖体是在所有活细胞中制造蛋白质的分子工厂。从历史上看，它们被认为是缺乏调节细胞功能的能力的简单但重要的主力军。然而，越来越多的证据表明，这些具有不同形状和形式的基本单元执行专门的任务，这些任务尚未被发现。

研究人员使用不同的实验技术和最新一代测序技术，发现心肌细胞(负责心脏收缩的细胞)和与骨骼相连并对力量和运动至关重要的骨骼肌细胞具有不同类型的核糖体体内所有其他类型的细胞。

“长期以来，我们认为人体每个细胞中的核糖体都是相同的。这使得它们成为不切实际的药物靶点，因为您可能会在治愈身体的一个部位的同时伤害许多其他部位。特殊核糖体的存在及其对心脏和肌肉细胞的特异性是一个转折点，因为这意味着可以开发针对特定核糖体的药物来治疗心血管疾病，”该研究的通讯作者 Eva Novoa 博士解释说和基因组调控中心的研究员。

核糖体由蛋白质构成。虽然大多数人类细胞中的核糖体含有核糖体蛋白 L3 (RPL3)，但心肌细胞和骨骼肌细胞中的核糖体含有核糖体蛋白 L3 样 (RPL3L)。蛋白质之间的关键区别在于它们的尾巴，它们共有 77% 的氨基酸序列。该研究表明，细胞将专门使用一种蛋白质或另一种蛋白质。无论最终使用哪种蛋白质，相应的尾巴都会伸出核糖体表面，改变其形状和表面，进而影响它与其他蛋白质和受体的结合方式。

研究人员发现，与其他核糖体相比，心肌细胞和骨骼肌核糖体在蛋白质合成方面没有表现出任何优势。然而，研究人员惊讶地发现，在小鼠中敲除 RPL3L 基因后，心肌细胞和骨骼肌细胞都生成了带有 RPL3 的核糖体。与之形成鲜明对比的是，敲除 RPL3 是致命的。

研究人员发现，这种新发现的补偿机制也自然发生在对心脏病发作或心肌梗塞的反应中，心肌细胞用含有 RPL3 的核糖体取代了所有现有的含有 RPL3L 的核糖体。新核糖体的不同形状使它们能够与线粒体(细胞的电池)进行物理接触，并显着促进 ATP 的产生，ATP 是一种通用的能量货币。在梗死后 6 小时内检测到这种效应，并在 72 小时后达到峰值。

这种核糖体替代机制也发生在心脏肥大期间，这是心脏对增加的工作量的反应，这种工作量可以是生理性的，例如运动后，也可以是病理性的，由于疾病。心肌细胞中含有 RPL3 的核糖体在 96 小时后达到峰值，以响应心脏肥大。

该研究提供了一些线索，说明为什么心脏和肌肉首先将 RPL3L 用于核糖体。研究人员发现，RPL3L 仅存在于成年心肌细胞的核糖体中，而胎儿组织则专门使用 RPL3。同时，与携带 RPL3L 的小鼠相比，缺乏 RPL3L 的小鼠在 55 周大时的瘦肌肉质量较低。

“当我们出生时，我们的心脏需要大量的能量才能成长。此时，心肌细胞仅表达 RPL3，仅在心脏完全成熟后才转换为 RPL3L。我们不知道确切原因，但细胞可能会进行转换以微调静息条件下的线粒体活动，并可能降低自由基水平，自由基是线粒体代谢的危险副产物。这可以解释心脏如何微妙地平衡两种不同的模式——一种是核糖体提高能量水平，另一种是心脏保持维持模式，”该研究的第一作者和博士候选人 Ivan Milenkovic 解释道。

这一机制的发现可用于改善心脏健康和功能，并将核糖体确立为预防或治愈心脏损伤的治疗策略的新领域。研究人员现在正在进一步详细研究分子机制，以区分病理性和生理性心脏肥大，包括用小鼠进行运动实验，以评估心肌细胞中 RPL3L 的存在与否如何影响身体机能。