感染需要新的艰难梭菌结构提供新的治疗靶点

艰难梭菌内部的铁储存“球体”是医院获得性感染的主要原因，可以为抗菌药物对抗病原体提供新的靶点。范德比尔特大学的一组研究人员发现，艰难梭菌(Clostridioidesdifficile)会产生称为铁体的球体，并且这些结构对于动物模型中的感染非常重要。这一发现于11月15日发表在《自然》杂志上，也是病原细菌内部膜结合结构的罕见证明。

长期以来，人们一直认为细菌不像真核细胞那样含有细胞器(如细胞核、线粒体和其他特殊结构)，但这种生物学教条似乎是不正确的。

“细菌确实以类似于真核细胞的方式划分生化过程的新观点确实颠覆了微生物学领域，”ErnestW.Goodpasture病理学教授兼公共卫生硕士EricSkaar博士说。范德比尔特感染、免疫学和炎症研究所。

Skaar、共同通讯作者周强军博士、细胞与发育生物学助理教授和他们的同事对几年前报道的一些环境细菌产生含铁亚铁体的发现很感兴趣。

他们知道这些细菌中的基因在艰难梭菌和其他厌氧细菌(在氧气存在下死亡的细菌)中是保守的，并且他们着手确定艰难梭菌是否产生铁体来管理其对铁的需求。

与所有生物体一样，艰难梭菌需要铁才能生存和生长。Skaar和他的团队专注于艰难梭菌等病原体如何获取铁和其他金属，目标是找到可用于“饿死”病原体必需营养素的新途径。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年在美国造成约500,000例感染和超过29,000例死亡，而治疗选择有限。服用破坏肠道健康微生物的抗生素的人感染艰难梭菌的风险会增加，从而导致腹泻和结肠炎。斯卡尔说，需要新的策略来应对这一紧迫的公共卫生威胁。

为了寻找艰难梭菌体内的铁，研究人员首先利用了范德比尔特纳米科学与工程研究所(VINSE)的专业知识和资源。

“寻找细胞等小空间中元素积累的最佳方法是使用称为STEM-EDS的方法，该方法通常不用于生物样品，”Skaar说。“我们很幸运能够使用STEM-EDS仪器和VINSE的合作者，我们很快证明细菌内有铁‘点’的积累。”

共同第一作者HualiangPi博士和RongSun博士领导的研究表明，这些铁点代表了对艰难梭菌感染很重要的细胞器。

Pi和Skaar的团队发现，与环境细菌中的基因相似的两个基因(fezA和fezB)是铁体形成所必需的。利用缺少这些基因的艰难梭菌，他们发现铁体是艰难梭菌在动物模型中完全定殖并引起疾病所必需的。

他们发现，在炎症性肠病模型中，铁体对于艰难梭菌感染更为重要，证明这些含铁结构有助于细菌对抗“营养免疫”——产生蛋白质结合铁并试图挨饿的宿主反应病原体。

Sun和Zhou的团队使用低温电子显微镜(cryo-EM)和冷冻断层扫描显示铁体结构被包裹在膜中，将它们分类为细胞器。

Skaar指出，“范德比尔特独特的地理位置”——靠近工程、细胞生物学和医学中心的专家——以及STEM-EDS和冷冻电镜的专用工具使这项研究成为可能。

斯卡尔说，这些结果“确立了铁体形成和参与铁体形成的所有因素作为针对重要传染病的新抗菌药物的潜在靶点”。

“每当我们发现与宿主-病原体相互作用有关的新因素并表明它们对感染很重要时，这就为制造以前不存在的抗菌药物类别开辟了全新的机会。面对不断上升的抗菌药物耐药性，这一点尤其重要我们在全球范围内看到的。”

在未来的研究中，研究人员计划探索铁体是如何形成的，其他肠道病原体是否产生铁体，以及这些结构是否可能作为铁的来源在肠道中共享。斯卡尔还对细菌细胞器这个新兴领域特别感兴趣。

“我们认为我们的研究是病原细菌细胞器的罕见证明，”他说。“现在我们想知道细菌中是否还有我们感兴趣的其他亚细胞区室，它们可以告诉我们这些细胞如何执行各种生理过程。”

Pi曾是范德比尔特大学的博士后研究员，现在是耶鲁大学医学院微生物发病机制的助理教授。孙是细胞和发育生物学的博士后研究员。