研究揭示不对称钙敏感受体激活的分子机制

钙敏感受体(CaSR)广泛分布于甲状旁腺、肠道、骨骼、肾脏等组织器官中，感知血液中钙离子的浓度，维持人体内的钙平衡。CaSR对于维持血钙稳定至关重要，其功能异常会导致多种疾病。

CaSR 已被批准作为正改变调节剂;然而，由于缺乏G蛋白偶联的复杂结构，CaSR的完整激活和调节机制仍不清楚。

中国科学院中国科学技术大学田长林教授团队解析CaSR与下游信号蛋白G高分辨率三维复合物结构q首次揭示了激动剂、正混叠调节剂等分子不对称激活CaSR蛋白的分子机制。

田教授团队获得了CaSR-G q复合物的高分辨率冷冻电镜结构，通过细胞信号传导和核磁共振实验 揭示了CaSR与G q结合的不对称激活机制以及激活状态下下游信号传导的启动。

(GPCR) 的第一个 3D 结构。首先，与A或B家族GPCR的G q蛋白结合方式不同，G q蛋白的α5螺旋并未深入插入CaSR胞内侧的跨膜螺旋，而是与受体胞质结合。侧面放在一个很浅的装订口袋中。他们还发现CaSR-G q与mGlu2-Gi、GABAB-Gi 复合物结合模式的差异反映了G q与受体 之间的特异性结合界面。

田和他的团队首次揭示了西那卡塞(一种正变构模块化药物分子)在受体信号复合物中的多种结合模式。西那卡塞以两种不同的构象结合到二聚体 CaSR 受体的两个跨膜结构域的细胞外侧结合袋：分别是延伸的和弯曲的。其中，只有bent-cinacalcet跨膜结构域的胞内部分能够与下游信号蛋白G q偶联。

研究人员在研究中提出了完整的CaSR不对称激活机制，这将提高对C家族GPCRs激活机制的理解，同时也将为变构调节药物的设计提供重要的理论基础。