细胞分裂时如何保留细胞身份

人体的每个细胞都包含相同的遗传指令，编码在其DNA中。然而，在大约30,000个基因中，每个细胞仅表达成为神经细胞、免疫细胞或体内其他数百种细胞类型中的任何一种所需的基因。

每个细胞的命运很大程度上取决于装饰其DNA的蛋白质的化学修饰。这些修饰反过来控制哪些基因被打开或关闭。然而，当细胞复制DNA进行分裂时，它们会丢失一半的修饰，这就留下了一个问题：细胞如何维持它们应该是什么样的细胞的记忆?

麻省理工学院的一项新研究提出了一个理论模型，有助于解释细胞分裂时这些记忆如何代代相传。研究小组表明，在每个细胞的细胞核内，其基因组的3D折叠决定了基因组的哪些部分将被这些化学修饰标记。

细胞复制其DNA后，标记会部分丢失，但3D折叠使细胞能够轻松恢复维持其身份所需的化学标记。每次细胞分裂时，化学标记都会使细胞恢复其基因组的3D折叠。这样，通过在3D折叠和标记之间兼顾记忆，记忆可以在数百次细胞分裂中保存下来。

“细胞类型差异的一个关键方面是不同的基因被打开或关闭。将一种细胞类型转化为另一种细胞类型非常困难，因为这些状态非常固定，”该研究的主要作者、22届博士JeremyOwen说道。

“我们在这项工作中所做的是开发一个简单的模型，突出细胞内化学系统的定性特征以及它们需要如何工作才能使基因表达的记忆稳定。”

麻省理工学院医学工程与科学研究所和物理系教授列昂尼德·米尔尼(LeonidMirny)是这篇发表在《科学》杂志上的论文的高级作者。迪诺·奥斯马诺维奇(DinoOsmanović)是麻省理工学院生命系统物理中心的前博士后研究员，也是该研究的作者之一。

维持记忆

在细胞核内，DNA包裹在称为组蛋白的蛋白质周围，形成称为染色质的密集结构。组蛋白可以显示多种修饰，有助于控制特定细胞中表达的基因。这些修饰会产生“表观遗传记忆”，帮助细胞维持其细胞类型。然而，这种记忆如何传递给子细胞仍然是个谜。

Mirny实验室之前的工作表明，染色体的3D结构在很大程度上是由这些表观遗传修饰或标记决定的。特别是，他们发现某些染色质区域带有告诉细胞不要读取特定DNA片段的标记，它们相互吸引并形成称为异染色质的密集团块，细胞难以接近。

在他们的新研究中，米尔尼和他的同事想要回答这些表观遗传标记如何代代相传的问题。他们开发了一种具有一些标记区域的聚合物计算模型，并发现这些标记区域相互塌陷，形成密集的团块。然后他们研究了这些分数是如何丢失和获得的。

当一个细胞复制其DNA并将其分配给两个子细胞时，每个副本都会获得大约一半的表观遗传标记。然后，在DNA传递给子细胞之前，细胞需要恢复丢失的标记，而染色体的折叠方式可以作为这些剩余标记应该去向的蓝图。

这些修饰是由称为“读写器”酶的特殊酶添加的。这些酶中的每一种都针对特定标记，一旦它们“读取”现有标记，它们就会在附近位置“写入”附加标记。如果染色质已经折叠成3D形状，则标记将累积在已经具有从亲代细胞继承的修改的区域中。

“有几条证据表明传播可以在3D中发生，这意味着如果有两个部分在空间中彼此靠近，即使它们在DNA上并不相邻，那么传播也可以从一个部分发生到另一个部分”，”欧文说。“这就是3D结构如何影响这些标记的传播。”

这个过程类似于传染病的传播，因为染色质区域与其他区域的接触越多，它被修改的可能性就越大，就像一个人随着接触次数的增加而更容易被感染一样。在这个类比中，标记染色质的密集区域就像人们有很多社交互动的城市，而基因组的其余部分则相当于人口稀少的农村地区。

米尔尼说：“这本质上意味着标记将在密集区域中扩散，而在其之外的任何地方都将非常稀疏。”

他补充说，新模型还表明存储在折叠聚合物中的表观遗传记忆与存储在神经网络中的记忆之间可能存在相似之处。标记区域的折叠可以被认为类似于神经网络中一起放电的神经元之间形成的强连接。

“总的来说，这表明类似于神经网络能够进行非常复杂的信息处理的方式，我们描述的表观遗传记忆机制可能能够处理信息，而不仅仅是存储信息，”他说。

“这项工作的一个美妙的方面是它如何提供和探索与看似非常遥远的科学角落的想法的联系，包括感染的传播(描述在现有化学标记的3D附近形成新的化学标记)、纽约大学物理学教授亚历山大·格罗斯伯格(AlexanderGrosberg)说道，他没有参与这项研究。

表观遗传侵蚀

虽然这个模型似乎为如何维持表观遗传记忆提供了一个很好的解释，但研究人员发现，最终，读写酶活性将导致整个基因组被表观遗传修饰覆盖。当他们改变模型以使酶变得更弱时，它没有覆盖足够的基因组，并且记忆在几个细胞代中丢失。

为了让模型更准确地解释表观遗传标记的保存，研究人员添加了另一个元素：限制可用的读写酶的数量。

他们发现，如果酶的量保持在组蛋白数量的0.1%到1%之间(基于这些酶实际丰度估计的百分比)，他们的模型细胞可以准确地维持其表观遗传记忆长达数百代，取决于表观遗传模式的复杂性。

众所周知，随着年龄的增长，细胞开始失去表观遗传记忆，研究人员现在计划研究他们在本文中描述的过程是否可能在表观遗传侵蚀和细胞身份丧失中发挥作用。他们还计划建立一种名为早衰症的疾病模型，这种疾病的细胞发生基因突变，导致异染色质丢失。患有这种疾病的人会加速衰老。

“这些突变与最终发生的表观遗传变化之间的机制联系尚不清楚，”欧文说。“如果能使用像我们这样有动态标记的模型以及聚合物动力学来尝试解释这一点，那就太好了。”

研究人员还希望与合作者合作，通过实验测试他们模型的一些预测，例如，可以通过改变活细胞中读写酶的水平并测量对表观遗传记忆的影响来完成。