研究表明勃起功能障碍药物可以降低患阿尔茨海默病的风险

由克利夫兰诊所研究人员领导的一项研究发现，西地那非是一种经FDA批准的治疗勃起功能障碍(伟哥)和肺动脉高压(Ravatio)的药物，是一种有前途的潜在候选药物，有助于预防和治疗阿尔茨海默病(AD)。

克利夫兰诊所基因组医学研究所的研究负责人FeixiongCheng博士及其同事使用计算方法来筛选和验证FDA批准的药物作为AD的潜在疗法。通过对超过700万患者的数据库进行大规模分析，他们发现首选候选药物西地那非与阿尔茨海默病发病率降低69%相关。他们建议现在需要进行后续临床试验来测试该药物对AD患者的疗效。

“由于我们的研究结果仅确定了西地那非的使用与降低阿尔茨海默病发病率之间的关联，因此我们现在正在计划一项机制试验和一项II期随机临床试验，以测试因果关系并确认西地那非对阿尔茨海默病患者的临床益处，”Cheng说。“我们还预计我们的方法将应用于其他神经退行性疾病，包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，以加速药物发现过程。”

Cheng及其同事在《自然衰老》杂志上发表了一篇题为“基于内表型的计算机网络医学发现结合保险记录数据挖掘，确定西地那非是阿尔茨海默病的候选药物”的论文，报告了他们的发现。

作者评论道，阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，预计到2050年将影响1600万美国人。大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结的形成是阿尔茨海默病相关大脑变化的两个主要标志，也是药物开发工作的重点。“Aβ蛋白的聚集被认为会引发一系列致病过程，例如炎症和突触功能障碍，并导致tau蛋白缠结的形成，”作者继续说道。“Aβ的积累和随之而来的tau蛋白病理学是AD主要原因的假说已主导该领域超过25年。”

然而，正如该团队还指出的那样，针对淀粉样蛋白或tau蛋白的药物发现方法已被证明对AD患者缺乏临床益处，而且目前还没有FDA批准的抗淀粉样蛋白或抗tau蛋白小分子治疗方法可用于AD。

大脑中Aβ或tau蛋白的数量和位置可能有助于定义内表型或亚型，Cheng的团队发现，了解阿尔茨海默病等神经退行性疾病的内表型可能有助于揭示常见的潜在机制，并导致发现可操作的靶点用于药物再利用。

药物再利用——将现有药物用于新的治疗目的——为昂贵且耗时的传统药物发现过程提供了一种实用的替代方案。“最近的研究表明，淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用比两者本身更能导致阿尔茨海默病，”Cheng说。“因此，我们假设针对淀粉样蛋白和tau内表型分子网络交叉点的药物应该具有最大的成功潜力。”

研究人员利用大型基因图谱网络整合了遗传和其他生物数据，以确定FDA批准的1,600多种药物中哪些药物可以有效治疗阿尔茨海默病。他们写道：“基于网络的药物再利用方法侧重于已经在临床实践中的药物，并且可以使用在常规医疗保健提供过程中收集的大规模真实世界患者数据来进行假设检验。”与仅针对其中一种或另一种的药物相比，这种方法确定同时针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物具有更高的分数。“西地那非在临床前模型中已被证明可以显着改善认知和记忆，被认为是最佳候选药物，”程说。

研究小组随后利用包含美国超过700万人的理赔数据的大型数据库，通过比较西地那非使用者和非使用者，研究西地那非与阿尔茨海默病结果之间的关系。该分析包括使用对照药物的患者，这些对照药物要么正在进行阿尔茨海默病临床试验(氯沙坦或二甲双胍)，要么尚未报告与该疾病相关(地尔硫卓或格列美脲)。

经过六年的随访，他们发现西地那非使用者患阿尔茨海默病的可能性比非西地那非使用者低69%。作者写道：“根据对723万人保险索赔数据的回顾性病例对照药物流行病学分析，我们发现西地那非的使用与AD风险降低69%显着相关。”具体而言，与氯沙坦相比，西地那非的患病风险降低了55%，与二甲双胍相比，降低了63%，与地尔硫卓相比，降低了65%，与格列美脲相比，降低了64%。

“值得注意的是，我们发现使用西地那非可以降低患有冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病的个体患阿尔茨海默病的可能性，所有这些都是与疾病风险显着相关的合并症，以及那些没有患阿尔茨海默病的人，”Cheng补充道。

为了进一步探索西地那非对阿尔茨海默病的作用，研究人员利用干细胞开发了阿尔茨海默病患者的脑细胞模型。在模型中，他们发现西地那非可以促进脑细胞生长并减少tau蛋白的过度磷酸化。他们表示：“我们还发现，在源自AD患者诱导多能干细胞的神经元模型中，西地那非可促进神经突生长并降低磷酸tau表达，从机制上支持其对AD的潜在有益作用。”这一发现为西地那非如何影响与疾病相关的大脑变化提供了一些生物学见解。

有趣的是，之前的体内研究表明，西地那非可以改善APP/PS1小鼠AD模型中的记忆力、淀粉样斑块负荷、炎症和神经发生，并且还可以改善J20小鼠模型中的记忆力和tau蛋白过度磷酸化，“……这与我们对AD患者的iPSC神经元模型进行了体外机制观察，”他们写道。研究小组指出，两项试点临床研究也显示了西地那非治疗AD的潜在益处。“总而言之，我们相信这些数据为西地那非在AD中的保护功效提供了潜在的作用机制，补充了我们基于内表型的预测和基于人群的验证。”

注意到他们研究的优势和局限性，该团队总结道：“这项研究提供了一种基于网络的综合方法，结合了内表型模块发现、体外机制观察和大规模患者数据分析，以发现有效的治疗方法来保护患者避免患AD或降低风险。”他们建议，他们的方法可以应用于其他神经退行性疾病，他们还指出，“……本研究中还发现了其他可重新利用的药物，可以对其进行更详细的研究，以确定其抗AD潜力。”

“这篇论文是精准医学研究不断发展的一个例子，其中大数据是连接现有药物和阿尔茨海默氏症等复杂疾病之间点的关键，”转化生物信息学和药物项目主任JeanYuan博士说美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家老龄化研究所(NIA)的开发，该研究所资助了所报告的研究。“这是我们支持的众多努力之一，旨在寻找适合其他疾病的现有药物或可用的安全化合物，这些药物或化合物将成为阿尔茨海默病临床试验的良好候选者。”