帕金森氏症突变使铁在大脑中错位

研究人员公开发表了一项研究(“与帕金森病相关的LRRK2突变将Rab8a隔离到受损的溶酶体并调节小胶质细胞中转铁蛋白介导的铁摄取”)，研究人员表示，帕金森病的一种常见基因突变会导致激活的小胶质细胞中铁的错误定位。-访问期刊PLOSBiology。

这些结果可能有助于解释疾病中受影响的大脑区域中有毒铁的积累，并为开发旨在纠正铁运输缺陷的疗法提供基础。

“富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的突变会导致常染色体显性帕金森病(PD)，而多态性LRRK2变异与散发性PD相关。PD相关突变会增加LRRK2激酶活性并在体外和体内诱导神经毒性。小GTP酶Rab8a是LRRK2激酶底物，参与受体介导的转铁蛋白循环和内吞运输，但PD相关LRRK2突变对Rab8a功能的影响知之甚少，”研究人员写道。

“在这里，我们表明，在过度表达的细胞模型中，LRRK2的功能获得性突变会诱导内源性Rab8a被隔离到溶酶体中，而LRRK2激酶活性的药理抑制会逆转这种表型。此外，我们发现LRRK2突变驱动内吞转铁蛋白与Rab8a阳性溶酶体的关联。LRRK2已被提名为促炎信号下游细胞反应的组成部分，并在死后PD组织的小胶质细胞中被激活。

“……我们发现，在促炎条件下，来自携带最常见LRRK2突变G2019S的患者的iPSC衍生的小胶质细胞，将转铁蛋白错误地输送到接近细胞核的溶酶体。此外，与野生型小鼠相比，G2019S敲入小鼠在纹状体内注射LPS后，小胶质细胞中的铁沉积显着增加，并伴有纹状体铁蛋白的积累。

“我们的数据支持LRRK2在调节铁的吸收和储存以响应小胶质细胞促炎刺激方面的作用。”

LRRK2基因突变约占所有家族性帕金森病病例的5%，约占非家族性帕金森病病例的1%。LRRK2是一种激酶，是一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白质的酶，已知致病突变会增加该酶的激酶活性。

LRRK2调节的靶标之一称为Rab8a，这是一种蛋白质，与Rab家族的许多其他蛋白质一起，有助于控制多种细胞囊泡(膜结合的亚细胞区室)的运输。Rab8a的工作之一是通过转铁蛋白受体调节铁向细胞的输入，并在释放转铁蛋白及其携带的铁后帮助该受体回收回到膜上。

帕金森病的神经元

帕金森病。3D插图显示含有路易体小红色球体的神经元，这些小红色球体是脑细胞中积累的蛋白质沉积物，导致其进行性退化。[微生物博士/盖蒂图片社]

为了了解帕金森病中发现的LRRK2突变如何影响这一过程，研究人员首先观察了含有致病性突变LRRK2的小鼠星形胶质细胞中的Rab8a运动。他们发现，突变蛋白负责将Rab8a重定向，使其远离内吞回收室的正常位置，并将其隔离在受损的溶酶体中。

Rab8a的这种错误定位对转铁蛋白受体有明显的影响：在含有正常LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体分布在多种囊泡类型中。然而，在含有帕金森病突变体LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体及其铁反而聚集在发现Rab8a和突变体LRRK2的同一受损溶酶体中。在源自携带致病性LRRK2突变的人类细胞的活化小胶质细胞中也观察到了Rab8a和转铁蛋白受体的相同错误定位。小胶质细胞是大脑炎症的关键驱动因素。

最后，当携带相同帕金森氏症突变的小鼠暴露于促炎触发物时，铁在纹状体的小胶质细胞中积聚，纹状体是大脑中控制运动的区域，也是帕金森氏症影响的大脑中最显着的部分之一。

“我们的数据表明，LRRK2帕金森病发病机制的一个关键步骤是该蛋白与Rab8a的相互作用及其随后对激活的小胶质细胞中铁的错误定位的影响，”国家神经遗传学实验室高级研究员MarkCookson博士说。老龄化研究所。“大脑中的铁沉积是帕金森病和其他神经退行性疾病的一个特征，其积累可能会促进自由基的产生和线粒体的损​​伤，这两者都被认为是疾病级联中的关键步骤。“这些结果应该有助于我们了解阻断LRRK2作为帕金森病潜在疗法的意义。”

Cookson指出，他的团队的研究表明，基于LRRK2基因的帕金森病模型中铁的调节发生了改变。

“之前的数据表明，铁可以沉积在大脑中，我们现在将其与帕金森病的已知遗传原因联系起来，这可能与新的治疗方法有关，”他补充道。