新的ALS治疗策略针对mRNA和蛋白质分布

弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院(UCL)的研究人员报告说，维持运动神经元中mRNA和蛋白质的定位是肌萎缩侧索硬化症(ALS)的潜在治疗途径。一项新的研究表明，ALS运动神经元中mRNA和蛋白质的广泛变化如何与称为VCP的ATP酶突变相关。这些突变可能导致RNA结合蛋白(RBP)的错误定位，这些蛋白往往会聚集在一起，并导致它们所结合的mRNA重新分布。VCP的抑制部分恢复了mRNA和蛋白质定位以及其他ALS表型。这些结果表明运动神经元中的RBP错误定位和mRNA重新分布如何与ALS相关，以及如何使用VCP抑制作为治疗方法。

这项研究“核细胞质mRNA重新分布伴随着ALS运动神经元中RNA结合蛋白的错误定位，并通过VCPATP酶抑制得以恢复”今天发表在《Neuron》杂志上。

克里克人类干细胞和神经退行性实验室高级组长、伦敦大学学院教授、神经病学顾问RickiePatani博士表示：“对于我所见到的患者来说，目前还没有针对ALS的有效治疗方法是毁灭性的。”在国立神经内科医院。“这项研究代表了我们对于ALS病因的思考发生了转变——它不仅仅涉及少数蛋白质的异常运动，还涉及数百种蛋白质和mRNA的异常定位。这为研究和潜在疗法开辟了新途径。

ALS运动神经元中的RBP错误定位和mRNA重新分布

ALS的特点是RBPTDP-43的核质错误定位。然而，最近的发现指出了mRNA和蛋白质错误定位的更广泛问题。此外，RBP错误定位是否会导致ALS中mRNA重新分布在很大程度上被忽视。最近的研究发现，mRNA输出因子的突变可能是ALS的一个原因，这增加了越来越多的证据表明ALS与核细胞质运输问题有关。

主要作者OliverJ.Ziff和他的同事使用健康人和携带TARDBP和VCP突变的ALS患者的诱导运动神经元来研究转录组和蛋白质组在细胞内的分布。ALS患者的诱导运动神经元引起运动神经元细胞核和细胞质中mRNA、RBP和剪接的显着变化。结果还支持这样的观点，即RNA加工和与RBP的相互作用对于mRNA重新分布至关重要，因为他们发现重新分布的转录本更有可能具有更长的3'UTR、RBP相互作用和剪接缺陷。

克里克大学和伦敦大学学院医院的临床科学家Ziff表示：“我们对错误定位的程度感到惊讶，尤其是mRNA，因为以前从未报道过这种情况。现在的目标是找到这个问题的根源，并且存在许多有趣的可能性——其中之一是细胞核和细胞质之间的运输发生故障。这项研究是一项出色的团队努力，我非常感谢我的同事，特别是共同第一作者JasmineHarley、YiranWang和JacobNeeves。”

VCP抑制的治疗潜力

研究小组更进一步发现，用VCPATP酶抑制剂ML240治疗可以部分恢复ALS突变iPSMN中的mRNA和蛋白质定位。ML240诱导VCP相互作用组和溶酶体定位的变化，并减少氧化应激和DNA损伤。这些发现凸显了VCP抑制的治疗潜力。

Patani说：“随着ML240改善了ALS的定位错误和其他疾病特征，我们现在需要了解这是否可以成为更广泛的ALS的易治疗疗法。”“这只是开始，还有很多工作要做，但我们的工作为有效治疗提供了一些希望。”

尽管iPSMN提供了一种与疾病相关的细胞类型，但体外培养物和体内组织之间存在固有的差异。虽然Ziff及其同事试图将iPSMN中的重新分布转录本与死后组织中的差异表达转录本进行比较，但这种比较是有限的，因为脊髓组织的批量RNA测序包含各种细胞类型的混合物，并且不是运动神经元特异性的。此外，死后样本没有进行分级分离，这限制了它们确定核细胞质转录物分布的能力。

研究人员建议，未来的研究应该旨在在不同的ALS遗传背景和模型中验证这些发现。尽管存在这些局限性，这项研究为ALS的发病机制提供了有价值的机制见解，并强调了潜在的治疗途径。