化学过程使肽获得与神经退行性疾病中发现的淀粉样斑块相似的结构

肽是当两个或多个在人体有机体中发挥关键功能(例如激素、神经递质、止痛药和抗生素)的氨基酸结合在一起时形成的生物分子。因此，它们被制药行业等广泛研究和使用。

巴西圣保罗联邦大学医学院(EPM-UNIFESP)生物物理系的科学家进行的一项研究发现，在称为焦谷氨酰胺化的自发化学变化过程中，肽的理化性质发生了显着变化。

焦谷氨酰胺化是谷氨酰胺自发转化为焦谷氨酸的修饰，对肽的物理和化学性质具有显着影响。它是肽合成中众所周知但经常被忽视的部分，并且在蛋白质组学中很少被探索。

进行这项研究的研究人员强调，随着温度升高，这种现象会迅速发生并加速，强调在实验室实验过程中需要谨慎，以防止谷氨酰胺环化。在模拟温度在37°C(健康人体组织的正常温度)范围内的生理环境的条件下，这一点尤其重要。

这一发现对实验室研究具有重要意义，并为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的研究开辟了新的前景，因为经过化学修饰后，分子获得了淀粉样结构，有利于分子聚集，形成斑块，就像那些被认为导致疾病的斑块一样有问题。

有关该研究的文章发表在《生物化学》杂志上。

该小组进行了体外实验，以研究在N末端存在肽或蛋白质序列的情况下，氨基酸谷氨酰胺(Gln)变成焦谷氨酸(Pyr)的机制。该过程通过脱酰胺作用发生，脱酰胺作用是消除氨(NH3)的反应。吡咯(也称为焦谷氨酸)是谷氨酸脱水形成的环状氨基酸。所有蛋白质均由通过肽键连接在一起的多个氨基酸组成，氨基酸的数量和序列各不相同。

“这个结果可以作为许多研究肽的研究人员的模型。我们得出了两个关键发现。我们回到了一个老话题，即谷氨酰胺如何分解成焦谷氨酸，但我们提出了关于分析的重要性的警告。第二点是，肽转化后，其特性发生变化，并且倾向于粘附在膜上。”

“焦谷氨酸的存在有利于淀粉样蛋白聚集物的形成，类似于神经退行性疾病中常见的聚集体。这些淀粉样蛋白斑块在大脑中形成并中断神经元的流动，”文章。

研究阶段

研究中使用的模型肽序列(QHALTSV-NH2)起源于博士。该文章的第一作者MarianaMachadoLeivaFerreira进行了一项研究，当时她正在寻找存在于5个G蛋白偶联受体(GPCR)序列中的大约两打肽的合成，这些受体的大小最多可达约20个氨基酸。GPCR捕获多种细胞外信号(从光子到离子、蛋白质、神经递质和激素)并激活细胞内的信号通路。

费雷拉合成的一种肽因其产量低而引人注目，并且是唯一一种在胺末端含有谷氨酰胺的肽。“在第一次尝试以非常低的产量合成后，我们改变了几个参数以增加肽的产量，包括改变合成部分和纯化过程，但不幸的是它总是部分降解，”她说。

当该小组测试蛋白质组学实验中经常使用的溶液时，他们发现所有这些溶液中的谷氨酰胺转化为焦谷氨酸都是时间的函数，符合典型的一级动力学，其中转化率与所花费的时间成正比。通过反应。然后他们决定不搅动解决方案，以便可以推断对话率。例如，他们估计5小时后至少10%的谷氨酰胺可能转化为焦谷氨酸。

当天然肽在N末端被焦谷氨酰胺化时触发的微小结构变化足以改变分子的物理化学行为。

“因为它是环状的并且具有较少的正电荷，所以肽Pyr应该比天然分子更具疏水性，因此我们期望该类似物能够与膜模拟系统相互作用。我们没有预见到的是，该类似物将需要这篇文章的倒数第二位作者艾默生·罗德里戈·达席尔瓦(EmersonRodrigodaSilva)告诉AgênciaFAPESP。Silva和Nakaie是通讯作者。

Nakaie强调了生物体中涉及多肽链的翻译后变化的重要性。它们在蛋白质的功能多样性中发挥作用，并使基因编码的氨基酸序列能够适应以执行各种调节功能。

“在这种情况下，时间作为一个因素总是与变化的发生相关，无论变化的速度或在我们有机体中的位置如何。这让人想起生物钟的想法，这就是我们建议在封面上放一个沙漏的原因该期刊的名称象征着Gln自发转化为Pyr，”Nakaie说。

他担任EPM-UNIFESP教授已有45年，并强调了该小组在生物物理系所做的开创性工作。他特别指出，他们将肽和氨基酸衍生物的合成和生物化学引入巴西。

“我们的发现无疑将为进一步的研究铺平道路。在完成玛丽安娜·费雷拉博士研究的工作后，我们也想继续这条研究路线，”他说。