团队发现了闯入假单胞菌的规则

研究人员在《自然》杂志上报告说，他们已经找到了一种方法，可以通过铜绿假单胞菌几乎无法穿透的外膜获取抗菌药物，这种细菌一旦感染人体就很难治疗。

通过用数百种化合物轰击铜绿假单胞菌，并利用机器学习来确定其中积累的这些分子的物理和化学特征，研究小组发现了如何穿透细菌的防御。他们利用这一信息将一种以前对铜绿假单胞菌没有活性的抗菌药物转化为有活性的药物。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学教授保罗·赫根罗瑟(PaulHergenrother)表示：“假单胞菌仍然是最难治疗的革兰氏阴性菌感染，一般而言，革兰氏阴性菌感染的治疗非常具有挑战性。”Hergenrother实验室的其他研究生和博士后研究人员以及罗氏的合作者。“美国食品和药物管理局已经50多年没有批准针对革兰氏阴性菌的新一类抗生素药物了。”

革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的细胞壁组成不同。格迪斯说，铜绿假单胞菌有一层紧密包裹的带负电的外膜。“这使得其他分子很难通过被动扩散通过。”

Geddes说，铜绿假单胞菌还具有其他防御功能，包括高度专业化的孔蛋白，使其能够引入特定的营养物质，同时阻止其他物质进入，以及排出不需要的化合物的外排泵。

Geddes说，假单胞菌有12个外排泵。“这确实赋予了它多种其他细菌物种所不具备的耐药机制。”

“我们的目标是基本上测试一堆化合物，看看哪些类型的分子进入细菌细胞并留在细胞中，并希望从中学到一些设计原理，”她说。

赫根罗瑟说，早期对铜绿假单胞菌的研究主要集中在抗生素上，测试哪些抗生素可以杀死或削弱细菌。

“我们采取了不同的方法——测试各种非抗生素化合物并跟踪哪些化合物在内部积累。然后我们使用机器学习来理解蓄积器常见的化学特征，”他说。

这种方法表明，除其他特征外，表面带正电荷的化合物和具有更多氢键供体表面积的化合物更有可能在铜绿假单胞菌内部积累。

格迪斯说，此类化合物“可以在细菌膜上产生某种间隙，并使其不稳定，让其他物质通过”。

一旦他们知道一种化合物必须具有什么特征才能渗透假单胞菌，研究人员选择通过修改现有的抗生素药物夫西地酸来测试这些规则，夫西地酸用于治疗革兰氏阳性菌感染，但对革兰氏阴性菌没有活性。研究人员对该药物进行了改造，创造了一种名为FA前药的衍生形式，其中包含机器学习练习中识别出的特征。

格迪斯说，实验成功了。

“当我们增加正电荷和氢键供体表面积时，我们发现假单胞菌中FA前药的积累相应增加，”她说。“这些变化使我们的活动提高了64倍。”

“单独的夫西地酸对假单胞菌没有任何活性，”赫根罗瑟说。“因此能够将其纳入其中是对规则的非常有力的展示。”

Geddes说，FA前药本身可能不会被作为对抗假单胞菌感染的候选药物。然而，研究中学到的原理将有助于设计新化合物来对抗这些危险的耐药感染。

Hergenrother也是伊利诺伊州卡尔医学院和卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所的教授，以及伊利诺伊州癌症中心的副主任。