新研究为精准药物治疗血癌铺平道路

Janus激酶2(JAK2)蛋白介导多种细胞因子受体的信号传导，调节造血和免疫反应。人类JAK2的体细胞突变导致组成型激活和细胞因子依赖性信号传导，是从骨髓增生性肿瘤(MPN)到急性白血病和淋巴瘤等多种血液恶性肿瘤的基础。JAK2包含一个活性激酶结构域和一个非活性假激酶结构域。有趣的是，致病突变主要发生在调节性假激酶结构域中。

由于其关键的致病作用，JAK2已成为重要的治疗靶点。目前批准的四种JAK2抑制剂可以缓解症状，但不会治愈患者或影响生存。这些药物针对高度保守的激酶结构域，影响正常和突变的JAK2，并且由于副作用，带有黑框警告，限制其在老年、心脏病和癌症患者中的使用。选择性抑制致病性JAK2是药物发现中一个关键的未决目标，需要对JAK2激活的调节有精确的机制理解。

“为了了解JAK2生理和致病激活的分子和结构基础，我们使用单分子显微镜和促红细胞生成素受体(EpoR)作为模型系统。

“与之前的几项研究相比，我们表明JAK2-EpoR复合物不是预先形成的二聚体。相反，JAK2激活是通过配体诱导的EpoR单体二聚化进行的，”坦佩雷大学的学院研究员TeemuHaikarainen说。

JAK2-EpoR二聚化是JAK2突变引起的正常和致病激活的常见机制。重要的是，新研究发现所有主要的JAK2突变类型——外显子12(导致真性红细胞增多症)、V617F(所有三种类型的MPN中的80%)和外显子16(急性淋巴细胞白血病)——都利用假激酶结构域介导的JAK2二聚化作为病原体激活的机制。

通过结合X射线晶体学、分子动力学模拟和人工智能引导建模，对致病激活机制进行了更详细的分析。分析揭示了致病突变体的不同假激酶二聚化界面，并为其独特的激活机制提供了解释。

此外，研究表明，假激酶结构域中的单个氨基酸突变导致全长JAK2中的不同构象，这可能解释了它们不同的临床表现。

“这些结果显着扩展了我们对正常和致病性JAK2激活的理解。这个项目始于30年前，当时我们克隆了JAK2基因，并展示了其在细胞因子信号转导中的功能。我们随后的研究重点关注假激酶结构域，并发现了其在细胞因子中的调节功能重要的是，证明了假激酶结构域是有效的药物靶点。

坦佩雷大学的OlliSilvennoinen教授说：“我们相信，关于突变驱动的JAK2过度激活的分子变化的新结构见解现在为选择性靶向不同疾病实体中的假激酶结构域和致病性JAK2信号传导开辟了新的可能性。”

该研究文章发表在ScienceAdvances上，题为“促红细胞生成素受体中JAK2激活和致病性JAK2信号传导的分子基础”，作者为BobinGeorgeAbraham、TeemuHaikarainen、JoniVuorio、MykhailoGirych、AnniinaT.Virtanen、AnttiKurttila、ChristosKarathanasis、MikeHeilemann、VivekSharma、IlpoVattulainen和OlliSilvennoinen。