Insilico的AI解决溶酶体储存障碍IPF药物获得可吸入配方

过去一周，药物发现领域的两则公告都将InsilicoMedicine的生成人工智能(AI)靶点发现引擎PandaOmics放在了最显眼的位置。

第一个涉及使用PandaOmics来确定溶酶体贮积病胱氨酸沉积症的可行药物靶点，并在该疾病的临床前模型中对其进行验证。这是苏黎世大学遗传性肾脏疾病机制(MIKADO)小组完成的工作。Insilico与MIKADO之间的研究合作于2022年3月首次宣布。

这些结果为这种疾病开辟了新的治疗可能性，发表在《自然通讯》的文章中，“溶酶体胱氨酸输出调节mTORC1信号传导以指导肾上皮细胞命运特化。”

胱氨酸病是一种罕见的遗传性疾病(影响全世界十万至二十万分之一的新生儿)，其特征是细胞中胱氨酸储存不当。肾病性胱氨酸沉积症是该疾病最常见和最严重的形式，通常出现在婴儿期。胱氨酸的不断积累会慢慢破坏人体器官，导致肾衰竭、糖尿病、甲状腺功能减退、肌病和中枢神经系统恶化。目前尚无针对患有胱氨酸病的儿童的治疗方法。

氨基酸转运蛋白在促进必需营养素跨过溶酶体膜的移动方面发挥着至关重要的作用。胱氨酸病是由胱氨酸(CTNS)转运蛋白失效的突变引起的，导致胱氨酸积累，并导致溶酶体贮积病。科学家怀疑造成细胞损伤的机制与雷帕霉素复合物1(mTORC1)的调节有关。

在这项研究中，研究人员使用PandaOmics平台作为一种新方法来优先考虑疾病靶点关联并优先考虑胱氨酸病细胞中可操作(药物)靶点。基于人工智能的分析预测，mTOR在可操作药物靶标的排名列表中处于领先地位。

该研究的结果揭示了mTORC1的调节与疾病之间的因果关系。他们表明，过度活跃的mTOR信号传导会导致肾小管细胞功能障碍，并且是胱氨酸中毒的一个可靶向途径。

苏黎世大学罕见病药物发现策略外部首席研究员AlessandroLuciani博士解释道：“我们的研究表明，胱氨酸储存会刺激mTORC1蛋白的激活，导致肾小管细胞分化和功能受损。”

通过对细胞系统和动物模型进行测试，研究人员发现，使用美国食品药品监督管理局(FDA)批准的雷帕霉素治疗可以恢复溶酶体的降解活性，并改善肾小管细胞的功能障碍——这是该疾病的最早表现。这些结果确定了胱氨酸中毒体内平衡失调的机制和治疗靶点。

“胱氨酸病是一种经常被忽视的疾病，有大量未满足的需求。借助人工智能驱动、基于系统生物学的药物发现的力量，我们解锁了对胱氨酸病的新认识，并加速了可操作药物靶点的发现，目标是为患者带来新的突破性药物，”医学博士OlivierDevuyst说，UZHMIKADO小组负责人。

吸入AI药物

就在胱氨酸病发表几天后，InsilicoMedicine宣布推出一种可吸入配方和新设备，用于其AI设计的治疗特发性肺纤维化(IPF)的药物。

该公司正在提名INS018_055吸入解决方案的临床前候选药物，INS018_055是第一个利用人工智能药物发现平台Pharma.AI开发的人工智能抗纤维化小分子抑制剂，用于治疗IPF。

2021年2月，Insilico提名INS018_055作为治疗IPF的临床前候选药物，IPF是一种导致肺功能进行性和不可逆转下降的慢性肺部疾病，并于2021年11月启动了一项首次人体研究。FDA授予孤儿药资格INS018_055于2023年2月被指定用于治疗IPF。INS018_055目前正在国际多中心II期试验中进行评估，首批患者于2023年6月接受给药。

吸入具有起效快、生物利用度高、有效剂量低、副作用少以及直接输送至肺部等优点。

新的解决方案已在临床前研究中证明具有良好的耐受性，具有良好的抗纤维化和抗炎功效。

InsilicoMedicine创始人兼首席执行官AlexZhavoronkov博士表示：“我们继续致力于为患有这种毁灭性肺部疾病的患者提供新的治疗选择。”“我们希望这个新配方能为有需要的患者提供另一条途径，并进一步展示我们AI药物发现平台的能力。”

吸入溶液通过特殊装置以蒸气或气雾剂的形式将治疗药物输送到呼吸道中，这被认为是最有效的药物输送途径之一，因为它具有起效快、生物利用度高、有效剂量低等优点。并通过非侵入性和有针对性的给药途径减少副作用。

在临床前研究中，INS018_055的吸入溶液能够以较低的全身暴露实现较高的肺部暴露，并在动物模型中证明了抗纤维化和抗炎功效。此外，它表现出良好的药代动力学(PK)和安全性，以及良好的稳定性和溶解度。

“我们对这种新配方的初步研究感到鼓舞，并期待着进一步推进它，”InsilicoMedicine联合首席执行官兼首席战略官冯任博士说。“我们相信这种由人工智能发现和设计的领先药物可以在不同的配方中进行探索，为患有这种可怕疾病的患者提供尽可能多的治疗选择。”