模拟显示艾滋病毒如何潜入细胞核

因为病毒必须劫持别人的细胞才能复制，所以它们已经非常擅长——发明了各种各样的技巧。芝加哥大学两名科学家的一项新研究揭示了艾滋病毒在侵入细胞时如何蠕动进入细胞核。

根据他们的模型，HIV衣壳呈圆锥形，将其较小的一端伸入细胞核的孔中，然后将自身棘轮插入。一旦孔足够打开，衣壳就有足够的弹性可以挤过去。科学家们说，重要的是，衣壳的结构灵活性和孔本身在渗透过程中都发挥着作用。

这一发现是通过模拟数千种蛋白质相互作用得出的，将为更好地了解艾滋病毒指明道路，并为治疗药物提出新的靶点。“例如，你可以尝试降低 HIV 衣壳的弹性，我们的数据表明这会妨碍其进入细胞核的能力，”芝加哥大学的研究科学家、该论文的第一作者 Arpa Hudait 说。

该研究还提供了迄今为止对核孔本身最广泛的模拟，这在许多生物过程中都很重要。

衣壳与细胞

Hudait 是 Haig P. Papazian 杰出化学教授 Gregory Voth 实验室的成员，该实验室专门从事 模拟研究 ，以 揭示 病毒攻击细胞时发生的复杂生物过程 。

在这种情况下，Voth 和 Hudait 重点研究了所谓的 HIV 衣壳，即含有 HIV 遗传物质的胶囊，它进入宿主细胞的细胞核并迫使细胞复制关键的 HIV 成分。

衣壳是一个复杂的机器，由一千多种蛋白质组成，组装成圆锥形，具有较小和较大的末端。为了进入宿主细胞的细胞核，它必须潜入。但科学家们并不确切知道这是如何发生的。“这部分多年来一直是个谜，”该论文的资深作者沃斯说。“例如，很长一段时间以来，没有人确定衣壳是在进入毛孔之前还是之后破裂的。”

最近的成像研究表明，衣壳在核孔复合体中蠕动时保持完整。这本质上是 core 发送和接收邮件的邮槽。

“孔隙复合体是一个令人难以置信的机器;“它不能让任何东西进入你的细胞核，否则你就会遇到真正的麻烦，但它必须让相当多的东西进入。不知何故，HIV衣壳已经找到了如何潜入的方法，”沃特说道。“问题是，我们无法现场观看。你必须付出巨大的实验努力才能获得单一的、即时的快照。”

为了填补这一空白，Hudait 对 HIV 衣壳和核孔复合体进行了艰苦的计算机模拟，解释了数千种蛋白质的协同作用。

通过模拟，科学家们发现，通过首先将其最小的一端楔入，然后逐渐将自身推入，衣壳更容易进入孔中。“这不需要积极的工作，这只是物理原理——我们称之为静电棘轮，”沃斯说。“这有点像你曾经被安全带勒紧过，但它只会变得越来越紧。”

他们还发现孔和衣壳都会变形。有趣的是，构成衣壳结构的分子晶格会形成一些秩序较低的小区域，以适应压力的应力。“这不像人们想象的那样是固体压缩或膨胀，”胡代特说。

这一发现可能有助于解释为什么衣壳是圆锥形的，而不是像圆柱体那样的形状，圆柱体乍一看似乎更容易滑过孔隙。

科学家们表示，艾滋病毒在体内传播的每一个细节都是一个发现脆弱性的机会，可以针对这些脆弱性开发药物。这也是对生物学基本方面的更广泛意义上的审视。

“我认为这个模型还为我们提供了一种新的方法来了解有多少物质进入细胞核，而不仅仅是艾滋病毒，”沃斯说。

模拟是在德克萨斯大学奥斯汀分校的德克萨斯高级计算中心和芝加哥大学的研究计算中心进行的。