研究小组发现对B细胞分化和抗体至关重要的蛋白质

细胞核是一个繁忙的地方。细胞蛋白质扭曲并拉动DNA，将基因组折叠成复杂的3D结构，支持其编码部分的功能。

这种编排对于细胞发育至关重要，并且不同细胞类型的具体步骤差异很大。在正确的时间在正确的细胞中建立基因和遥远的控制开关之间的适当通讯并不是一件小事。事实上，很少有蛋白质具有正确的特征组合来将基因组组织成正确的结构。

在《Cell》杂志上发表的一项新研究中，拉霍亚免疫学研究所(LJI)和哈佛医学院麻省总医院的科学家展示了一种名为IKAROS的蛋白质如何帮助将基因组“编织”成B细胞分化和生成所需的正确结构拯救生命的抗体库。

“没有IKAROS，你就无法产生功能性B细胞，”这项新研究的共同领导者、LJI副教授FerhatAy博士说。

Ay是基因组结构方面的专家。他研究基因的位置以及基因组的某些部分如何相互作用。他的实验室开发生物信息学工具来创建基因组3D图谱，这是了解免疫细胞发育的遗传基础的关键一步。

在这项新研究中，Ay的实验室与哈佛医学院马萨诸塞州总医院的KatiaGeorgopoulos博士合作，后者率先开展了先前的研究，表明IKAROS对于免疫细胞的发育至关重要。

“IKAROS是这一发展的根源，使造血干细胞能够分化为包括B细胞在内的多种免疫细胞，”Georgopoulos说。这些早期研究表明，IKAROS功能丧失突变会在动物模型中引起淋巴恶性肿瘤，并与B细胞前体白血病儿童和年轻人的不良预后相关。

IKAROS能否充当B细胞正常发育所需的3D基因组组织的早期关键组织者?

Ay和Georgopoulos实验室联手检验这一假设，利用IKAROS小鼠遗传模型、B细胞分化方法、生物信息学工具和3D基因组图来回答有关免疫细胞发育的重大问题。

LJI副教授FerhatAy博士和加州大学圣地亚哥分校研究生DanielaSalgado-Figueroa与哈佛医学院马萨诸塞州总医院的科学家共同领导了这项新研究。图片来源：MatthewEllenbogen，拉霍亚免疫学研究所

Georgopoulos实验室的讲师YeguangHu博士进行了技术要求很高的实验，以确定在工作时有IKAROS和没有IKAROS的情况下基因组的哪些部分相互接触。DanielaSalgado-Figueroa，加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士Ay实验室的学生领导了对生成的TB级复杂数据集的分析。

研究人员发现IKAROS解决了B细胞发育中的一个大问题。B细胞使用具有两条“臂”的受体来检测病原体。这些臂具有“轻链”区域和“重链”区域。当B细胞识别出病原体时，它会产生具有匹配臂的抗体。

B细胞在发育的早期就组装重链区域。Ay和Georgopoulos实验室发现，组装轻链区域可能很棘手，因为编码轻链发育的基因在DNA上相距很远。“整个区域需要以适当的3D构象重新排列，”Ay说。“需要一些东西将他们聚集在一起。”

幸运的是，IKAROS正在现场帮助进行一些基因组体操。这两个实验室发现IKAROS与基因组的特定部分结合，并使用这些位点作为锚点控制非常有用的环的形成。这种循环将远处的基因及其控制元件结合在一起，导致B细胞正常发育和轻链重排所需的基因被激活和表达。同样重要的是，基因组的这种折叠使其他控制元件远离不应在B细胞中表达的基因。

在后续实验中，研究人员将IKAROS引入人体皮肤细胞中。他们测试了IKAROS是否可以在不产生任何IKAROS的细胞类型中组织基因组。伊卡罗斯获胜了。事实上，IKAROS改变了皮肤细胞基因组大部分的3D组织，并导致新环的形成，其中一些环与B细胞分析中的环类似。

科学家们强调，对染色质在3D空间中如何组织的研究可以帮助我们了解健康细胞如何发育，以及不正确折叠的基因组如何导致免疫缺陷和癌症等疾病。展望未来，研究人员有兴趣了解更多有关IKAROS破坏和疾病发展的信息。