新软件快速模拟糖蛋白结构以加速药物开发

蛋白质不仅执行对细胞生存至关重要的功能，而且还影响疾病的发生和进展。为了了解它们在健康和疾病中的作用，研究人员使用实验和计算方法研究蛋白质的三维原子结构。

我们细胞表面超过75%的蛋白质被聚糖覆盖。这些类糖分子在蛋白质周围形成非常动态的保护罩。然而，糖的流动性和可变性使得很难确定这些屏蔽的行为或它们如何影响药物分子的结合。

MateuszSikora是Dioscuri翻译后修饰建模中心的项目负责人兼负责人，他和他在克拉科夫的团队以及德国法兰克福马克斯普朗克生物物理研究所的合作伙伴通过使用计算机解决了这一挑战，并与巴黎国立卫生研究院、台北中央研究院和不来梅大学的科学家们。

他们强大的新算法GlycoSHIELD能够对蛋白质表面上存在的糖链进行快速但真实的建模。与传统仿真工具相比，GlycoSHIELD减少了计算时间，从而将功耗降低了几个数量级，为绿色计算铺平了道路。

该工作发表在《细胞》杂志上。

从数千小时到几分钟

保护性聚糖屏蔽强烈影响蛋白质与其他分子(例如治疗药物)相互作用的方式。例如，冠状病毒刺突蛋白上的糖层使天然或疫苗诱导的抗体难以识别病毒，从而将病毒隐藏在免疫系统之外。

因此，糖盾在药物和疫苗开发中发挥着重要作用。药物研究可以从常规预测其形态和动力学中受益。然而，到目前为止，只有借助特殊超级计算机的专业知识才能使用计算机模拟预测糖层的结构。在许多情况下，需要数千甚至数百万的计算时间。

借助GlycoSHIELD，Sikora团队提供了一种快速、环保的开源替代方案。“我们的方法减少了资源、计算时间和所需的技术专业知识，”Sikora说。

“现在任何人都可以在个人计算机上计算出蛋白质上糖分子的排列和动态，而无需专业知识和高性能计算机。此外，这种新的计算方法非常节能。”该软件不仅可用于研究，还有助于药物或疫苗的开发，例如癌症免疫治疗。

用糖制成的拼图游戏

团队是如何实现如此高的效率提升的?作者创建并分析了一个包含数千个最可能的3D姿势的库，这些姿势是人类和微生物中发现的蛋白质上最常见的糖链形式。通过长时间的模拟和实验，他们发现，为了可靠地预测聚糖屏蔽，附着的糖不与膜或蛋白质的部分发生碰撞就足够了。

该算法基于这些发现。“GlyoSHIELD用户只需指定蛋白质和糖的附着位置。然后我们的软件会以最可能的排列方式让他们在蛋白质表面上感到困惑，”Sikora解释道。“我们可以准确地复制刺突蛋白的糖屏蔽：它们看起来与我们在实验中看到的一模一样。”

借助GlycoSHIELD，现在可以用糖信息补充新的和现有的蛋白质结构。科学家们还使用GlycoSHIELD揭示了GABAA受体上的糖模式，GABAA受体是镇静剂和麻醉剂的重要靶标。