CRISPR设计了抗生素生产的新途径

迫切需要开发新型抗生素的新方法。现在，研究人员已经开发出一种利用CRISPR-Cas9基因编辑来操纵细菌中关键装配线酶的方法，这可能为新一代复杂抗生素的生产铺平道路。重新设计生物合成装配线，包括非核糖体肽合成酶(NRPS)和相关的大合酶，可能为开发未来药物以对抗抗菌素耐药性提供强大的新途径。

这项工作发表在《自然通讯》的论文中，“基因编辑能够快速设计复杂的抗生素装配线。”

英国曼彻斯特生物技术研究所化学生物学教授JasonMicklefield博士指出：“抗生素耐药性病原体的出现是我们今天面临的最大威胁之一。”他继续说道，“我们开发的基因编辑方法是这是一种非常有效和快速的方法来设计复杂的装配线酶，可以产生具有潜在改进特性的新抗生素结构。”

英国政府表示，抗菌素耐药性(AMR)感染估计每年导致全球70万人死亡，预计到2050年将增加到1,000万人，给全球经济造成100万亿美元的损失。AMR还威胁到联合国的许多可持续发展目标(可持续发展目标)，除非抗菌素耐药性得到遏制，否则到2050年，将有额外2800万人可能被迫陷入极端贫困。

这篇新论文描述了如何使用CRISPR-Cas9基因编辑来创建新的NRPS酶，以提供临床上重要的抗生素。更具体地说，如何利用CRISPR-Cas9基因编辑来快速设计自然界中最复杂的大合酶组装线之一-2.0MDaNRPS酶，可传递脂肽抗生素enduracidin。

在这项工作中，基因编辑用于交换NRPS内的子结构域，改变底物选择性，从而以良好的产量产生10种新的脂肽变体。NRPS酶是青霉素等天然抗生素的多产酶。然而，到目前为止，操纵这些复杂的酶来生产新的、更有效的抗生素一直是一个重大挑战。

我们环境中的微生物，例如土壤细菌，已经进化出NRPS，将氨基酸组装成肽，这些肽通常具有非常有效的抗生素活性。当今临床上使用的许多治疗上最重要的抗生素(青霉素、万古霉素和达托霉素)均源自这些NRPS酶。

不幸的是，对现有抗生素药物具有抗药性的病原体不断出现。一种解决方案可能是创造具有改进特性的新抗生素，可以逃避病原体的耐药机制。然而，非核糖体肽抗生素结构非常复杂，通过常规化学方法生产困难且昂贵。为了解决这个问题，曼彻斯特团队使用基因编辑来设计NRPS酶，交换识别不同氨基酸结构的域，从而形成可以提供新肽产品的新装配线。

研究人员表示，基因编辑过程可用于生产改进的抗生素，并可能导致新疗法的开发，有助于未来对抗耐药病原体和疾病。

“我们现在能够使用基因编辑对复杂的NRPS酶进行有针对性的改变，”Micklefield补充道，“将替代氨基酸前体引入肽结构中。我们乐观地认为，我们的新方法可能会带来制造改进抗生素的新方法，而这些抗生素是对抗新出现的耐药病原体所迫切需要的。”