特定的基因变异可能有助于预防肥胖

产生胰岛素的β细胞的图像显示GIP受体Q354变体(绿色)、高尔基体网络(洋红色)和细胞核(蓝色)。左图：GIP受体位于细胞周围的质膜上。右图：受体与GIP激素结合后，它会在细胞内移动到高尔基体网络。

威尔康奈尔医学研究人员的一项临床前研究表明，刺激胰岛素释放的受体的特定人类遗传变异可能有助于个体更好地抵抗肥胖。研究人员发现，这种变异在细胞中表现不同，这可能有助于更有效的新陈代谢。

这项研究于11月2日在线发表在《分子代谢》杂志上，为人类遗传变异如何影响个体体重增加的易感性提供了新的见解。研究人员培育出具有人类遗传变异的小鼠，其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体与瘦体重指数(BMI)相关。他们发现，与具有不同的、更常见的受体变体的小鼠相比，这些小鼠能够更好地处理糖并保持苗条。这一发现可能为治疗肥胖症提供新的潜在策略，根据美国疾病控制与预防中心的数据，肥胖症影响着美国一亿多成年人。

“我们的工作展示了基础科学研究如何能够产生关于复杂生物学的重要见解，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院心胸外科生物化学和生物化学教授蒂莫西·麦格劳博士说。“这些GIP受体及其在细胞水平上的行为深刻影响新陈代谢和体重调节。”

GIP受体的遗传变异

遗传变异是特定群体中个体之间自然发生的DNA序列差异。全基因组关联研究利用统计数据仔细地将遗传变异与特定性状联系起来，显示大约20%的欧洲血统人拥有一份带有Q354基因变异的GIP受体拷贝，大约5%的人拥有两份该变异拷贝。GIP受体与餐后血糖水平释放的激素相互作用。“研究表明，至少拥有一个这种GIP受体变体拷贝的人已经改变了新陈代谢，从而降低了患肥胖症的风险，”该研究的主要作者、威尔康奈尔医学院生物化学博士后研究员LucieYammine博士说。

为了了解这种基因变异如何降低肥胖风险，研究小组使用CRISPR-Cas9技术对小鼠进行基因改造，使其携带编码GIP受体的基因变异，类似于人类版本。他们发现，在典型的小鼠饮食中，带有这种变异的雌性小鼠比没有这种变异的雌性小鼠更瘦。在正常饮食时，带有该基因变异的雄性小鼠与没有该基因变异的雄性小鼠的体重大致相同，但该基因变异可以保护它们在喂食高脂肪饮食时不会体重增加，从而导致同窝小鼠肥胖。

“我们发现GIP受体基因中的一个氨基酸的变化会影响整个身体的体重，”Yammine博士说。携带这种变异的小鼠对GIP激素更敏感，这种激素会触发胰岛素的释放，从而控制血糖水平并帮助身体将食物转化为能量。

该变体如何提供对抗肥胖的优势

研究人员比较了携带和不携带变异的小鼠细胞在接触葡萄糖或GIP激素时发生的情况。携带该基因变异的小鼠的胰腺细胞对葡萄糖和GIP激素做出反应，产生更多的胰岛素，这可能解释了为什么它们能够更好地处理葡萄糖。

“这些受体的有趣之处在于它们在细胞中的位置对其信号传递方式和活动有很大影响，”麦格劳博士说。他解释说，当GIP激素与受体结合时，受体就会从细胞表面移动到细胞内部。当GIP激素最终从受体上脱落时，受体又回到细胞表面。

研究小组发现，GIP受体变体在细胞室内的停留时间是典型受体的四倍。麦格劳博士表示，这可能会让受体向细胞内的机器发送更多信息，从而有助于更有效地处理糖。

尽管如此，还需要更多的研究来证实这种变异对受体行为的影响。研究人员还想了解其他细胞类型(例如脑细胞)中受体的行为是否存在差异，脑细胞在调节饥饿方面发挥着至关重要的作用。

最近，美国食品和药物管理局批准了几种模仿体内天然激素并与GIP等受体相互作用的减肥药物，包括索马鲁肽(Wegovy)和替泽帕肽(Zepbound)。这增加了人们对研究针对肥胖GIP受体的新方法的兴趣。

“我们的工作表明，受体从细胞表面到内部的运动是控制新陈代谢的重要因素。因此，能够调节GIP受体行为和位置的药物可以为对抗肥胖提供重要的新途径，”Yammine博士说。

与此同时，McGraw博士指出，了解GIP受体具有不同基因变异的人对目前可用的减肥药物有何反应至关重要。他说：“更好地了解受体的不同变体如何影响新陈代谢可能有助于采用精准医学方法——将特定药物与遗传变体相匹配——以达到减肥目的。”