研究人员发现了迫使致病蛋白降解的新方法

大多数疾病都是由失控的蛋白质引起的。不幸的是，到目前为止，传统药物只能阻止这些麻烦制造者的一小部分。一类被称为PROTAC的新型药物在药物研究中具有广阔的前景。

它们标记蛋白质，以便细胞自身的蛋白质处理系统进行有针对性的降解。由马克斯·普朗克分子生理学研究所(MPI)的HerbertWaldmann和维也纳奥地利科学院分子医学研究中心CeMM的GeorgWinter领导的研究小组现在发现了一种标记病理改变蛋白质的新方法使用PROTAC策略进行降解。

这有可能大大扩展以前非常有限的标记选项范围，并揭示特定组织中蛋白质定向降解的新可能性。

当今的许多药物都是小而简单的分子。它们通常通过调节参与病理脱轨过程的蛋白质的活性来发挥作用——这正是它们的发育变得极其复杂的原因。

因此，必须为每种蛋白质开发一种高度适应的分子，以适应相应的锁(蛋白质的活性中心)，就像高安全性钥匙一样。然而，积极参与病理脱轨过程的蛋白质仅占疾病相关蛋白质的一小部分。因此，许多蛋白质在治疗上仍然被认为是“不可成药的”。

癌症蛋白Ras——毕竟不是不可药物的吗?

大多数不可成药的蛋白质是癌症研究中引人注目的目标。也许其中最突出的是小Ras蛋白。Ras中的一个微小变化就足以不可逆地打开细胞生长的开关，从而产生严重后果：细胞快速且无法控制地增殖。Ras突变发生在近四分之一的肿瘤中。

在2013年的一项开创性研究中，由多特蒙德MPI的HerbertWaldmann领导的一组研究人员开发了一种新策略，使之前被认为不可成药的Ras变为可成药：研究人员不是直接针对Ras，而是使用一种专门开发的分子来阻止Ras的产生。辅助蛋白PDEd，控制Ras在细胞中的运输和活性。然而，研究人员未能完全阻止Ras的致癌活性。

双臂分子标记癌症蛋白降解

Waldmann的工作完成仅仅两年后，美国研究人员就开发出了一类很有前途的新型药物来消除病理蛋白：它们被称为PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。这些化合物有效地劫持了人体自身的蛋白质废物清除系统。由两条臂组成的大分子一侧抓住目标蛋白，另一侧抓住蛋白质废物系统的E3连接酶，促使废物系统处理掉病理蛋白。

“这是一项巧妙的、真正杰出的科学成就，”瓦尔德曼说。“PROTAC不需要通过复杂的过程来抑制靶蛋白的酶活性，只需高选择性地与其靶标结合即可。从理论上讲，这一原理普遍适用于所有蛋白质，包括我们的Ras转运蛋白PDEd，因为我们已经成功地在我们当前的工作中得到了证明，”他总结道。

偶然的发现开辟了新的可能性

化学家Waldmann和Winter及其团队创建了一种新的PROTAC，其中包含他们开发的PDEd抑制剂。他们将抑制剂与一种经过充分研究的分子连接起来，该分子已知可以提醒另一个降解系统，该系统也可以处理更大的细胞成分。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

“然而，我们的筛选显示，我们的PROTAC不是激活我们所谓的巨自噬，而是激活蛋白质降解系统，”GeorgWinter说。他解释说：“特别有趣的是，我们的PROTAC结合了一种新的连接酶，而迄今为止PROTAC策略还无法实现这种连接酶。”

目前，实际上只有两种E3连接酶可用作PROTAC的结合位点。然而，我们体内有超过600个E3连接酶。其中一些仅存在于非常特定的组织中。“组织特异性连接酶可用于专门控制药物活性位点，”瓦尔德曼展望未来说道。

“我们相当偶然的发现允许对我们发现的连接酶进行进一步的生物学和医学化学研究。这可能有助于扩大可药用PROTAC的范围，并且有一天能够实现特定组织中蛋白质的靶向降解，”他总结道。