AI预测GPCR如何响应药物样分子

多功能性，你的名字是G蛋白偶联受体(GPCR)。除了响应不同的细胞外刺激外，GPCR还启动不同的信号反应。事实上，大多数GPCR都是多价的。也就是说，它们能够激活不同的G蛋白。然而，人们对GPCR-蛋白质配对的多价性知之甚少，尽管它被认为解释了GPCR编程复杂细胞反应的巨大能力。

为了更好地了解GPCR-蛋白质配对，佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究中心的科学家研究了活细胞中GPCR的酶活性，并开发了G蛋白选择性的预测算法。由神经科学家KirillMartemyanov博士领导的科学家们表示，他们的工作可以促进GPCR靶向药物的开发。鉴于GPCR已经构成了已批准药物靶向的最大蛋白质家族，这将对总体药物开发做出重大贡献。

Martemyanov的团队使用强大的分子追踪技术来分析超过124个GPCR的作用，包括它们更常见的遗传变异。然后，科学家们利用这些数据开发和训练一个人工智能(AI)锚定平台。

有关这项工作的详细信息出现在《CellReports》杂志上的一篇题为“GPCR的G蛋白偶联选择性的规则和机制”的文章中。Martemyanov及其同事表示，他们的算法能够以超过80%的准确度预测细胞表面受体对药物样分子的反应。

科学家们还指出，他们的长期目标是完善算法，以便能够促进精准药物的设计。也就是说，科学家们希望他们的算法能够帮助预测谁可以从特定药物中受益。很多时候，我们并不清楚为什么一种对一个人来说理想的药物可能对其他人无效或有害。

“我们都认为自己或多或少是正常的，但事实并非如此。我们基本上都是突变体。我们的细胞受体有巨大的变异性，”Martemyanov说。“如果医生不知道你到底有什么基因改变，你就只能采用这种一刀切的处方方法，所以你必须进行实验才能找到适合你的方法。”

除了开发一种预测GPCR的G蛋白选择性的算法外，Martemyanov及其同事还探讨了选择性的结构基础，设计了具有新颖特异性的合成GPCR，并分析了遗传变异对GPCR-G蛋白选择性的影响。科学家们必须发明一种新的协议来观察和记录GPCR。他们发现了很多惊喜。一些GPCR按预期发挥作用，但其他GPCR却没有，尤其是那些负责谷氨酸神经递质的GPCR。

“[我们]通过功能选择性建立了GPCR分类，发现G12/13偶联受体、G15偶联受体以及Gi/o-、Gq-和G的各种亚类的存在CellReports文章的作者写道：“s偶联受体，最终开发出了G蛋白选择性的预测算法。”“我们进一步确定了G蛋白选择性的结构决定因素，使我们能够合成具有从头G蛋白选择性的不存在的GPCR，并有效地识别假定的致病变异。”

Martemyanov在该项目上的合作者包括他的博士后研究员、后来的研究员IkuoMasuho博士(他现在是爱荷华州苏福尔斯桑福德研究中心自己的实验室的负责人)，以及计算蛋白质设计师BrunoE.Correia博士(他位于爱荷华州苏福尔斯市)。在瑞士洛桑的瑞士生物信息学研究所工作，并在创建人工智能算法方面发挥了重要作用。Martemyanov说，他们的合作源于多年前科雷亚在佛罗里达州朱庇特校区的一次演讲。

Martemyanov补充说，GPCR研究刚开始时还处于早期阶段，他们缺乏有关GPCR活性的广泛、复杂的数据。“如果你只看过大象的一条腿，你可能不知道如何描述它，”他评论道。“你可能看不到它实际上是一头大象。”

Martemyanov认为，仅根据GPCR最知名的活动对其进行分类就像看到大象的一条腿一样。这对于训练人工智能来说过于简单化、过于笼统。

为了以全面的方式记录信号，他们转向了一种称为生物发光共振能量转移的有用技术。它涉及在细胞蛋白质中设计一个小的生物发光标签，并记录当细胞暴露于激活GPCR的分子时发光的变化。

他们收集了数据，根据绑定偏好进行排名，并发现了规律。这些数据类似于心电图，具有激活率、幅度和选择性的测量值。他们为人类携带的GPCR添加了常见的遗传变异，并记录了这些突变受体在激活时的反应方式存在显着差异。

当瑞士的Correia团队训练算法根据这些更细致的数据进行预测时，研究人员对结果感到兴奋。他们发现它在80%以上的情况下是正确的。

科学家们希望他们的研究结果能够鼓励药物开发商对GPCR、G蛋白及其活性有更深入的了解，从而最终以更安全、更快速、成本更低的方式生产出更安全的药物，从而使患者受益。展望未来，他们打算更深入地探索遗传变异如何影响GPCR作用的类药化合物的作用方式。

Martemyanov表示：“我们的最终目标是能够预测人们携带的个体变异对药物的反应，从而定制处方并为精准医疗铺平道路。”