多腔心脏类器官可用于研究器官发育和缺陷

奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的科学家们开发出了一种多腔类器官，可以反映心脏的复杂结构。人类心形平台概括了所有主要胚胎心脏室的发育，包括右心室、左心室、心房、流出道和房室管。开发人员表示，该技术将帮助科学家生成一个筛选平台，用于药物开发、毒理学研究，并帮助了解心脏发育。

由SashaMendjan博士领导的IMBA团队在一篇题为“多腔心形结构揭示人类心脏发育和心脏缺陷”的论文中报告了他们在Cell中的进展。研究小组在论文中得出结论：“……我们建立了一个多腔室心形平台，揭示了相互作用的腔室如何协调收缩，以及突变、药物和环境因素如何影响发育中的心脏的特定区域。”

心血管疾病是全球范围内导致死亡的主要原因，但目前只有少数新疗法出现，而且新疗法的开发面临瓶颈，因为没有整个人类心脏的生理模型。同样，先天性心脏病(CHD)是最常见的人类发育出生缺陷，也是胚胎和胎儿死亡的最常见原因，作者继续说道。同样，治疗方法很少而且相距甚远，因为我们对为什么会出现这些缺陷知之甚少。作者写道，约56%的确诊先心病病例的根本原因尚不清楚，但推测源自未发现的基因突变、环境因素或两者的组合。“……由于人类胚胎心脏难以接近，并且体外模型无法捕获突变、药物和环境因素对不同心脏室专门功能的影响，因此很难确定根本原因。”

研究人员继续说，在了解心脏病和心脏畸形时，缺少的是包含人类心脏主要区域的模型。“为了确定可能的原因和预防措施，我们需要涵盖人类心脏发育的所有部分的模型。”Mendjan和IMBA团队现已开发出他们认为的第一个生理类器官模型，其中包括所有主要的心脏发育结构，使研究人员能够研究心脏病和发育。

2021年，Mendjan实验室报告了第一个由人类诱导多能干细胞形成的室状类器官心脏模型。这些自组织的心形曲线再现了胚胎发生早期心脏左心室的发育。“这些心形线是原理验证，也是向前迈出的重要一步，”Mendjan说。“虽然大多数成人疾病影响左心室，左心室将含氧血液泵入全身，但先天性缺陷主要影响建立和维持循环所必需的其他心脏区域。”

在他们的新研究中，IMBA团队扩展了之前的工作。研究人员首先分别导出了每个发育中的心脏结构的类器官模型。“然后我们问：如果我们让所有这些类器官共同发育，我们是否会得到一个像早期人类心脏一样协调跳动的心脏模型?”门德詹解释道。

在同时培养左右心室和心房类器官后，研究人员感到惊讶。“事实上，电信号从心房传播到左心室，然后传播到右心室，就像动物早期胎儿心脏发育一样，”Mendjan评论道。“我们现在首次在人类心脏模型及其所有心室中观察到这一基本过程。”作者进一步写道，“当我们在第3.5天将不同的心形亚型放在一起时，它们在24小时后共同发育形成结构连接。尽管如此，它们仍然保持着各自独特的特性和隔室……心形线只有在第3.5天结合、电化学连接并在第6.5天以协调方式收缩时才会共同发育，从而证明了功能相互作用。”

虽然以前的心形模型允许研究人员研究腔室的形状和组织组织，但新开发的多腔心形模型使他们能够超越，研究区域基因表达差异如何导致特定的腔室收缩模式以及它们之间复杂的通信。

研究人员已经深入了解了早期心脏的发育，特别是人类心脏如何开始跳动——迄今为止尚不清楚。“我们看到，随着类器官室的发育，它们表演了一场复杂的主导和跟随舞蹈，”Mendjan小组的博士生、该研究的第一作者之一艾莉森·德耶特(AlisonDeyett)指出。“首先，左心室按照其节律引导正在萌芽的右心室和心房。然后，随着心房的发育(两天后)，心室跟随心房导线。这反映了动物在最终领导者(起搏器)控制心律之前所看到的情况。”

除了研究人类发育之外，多腔心形线还使研究人员能够研究腔室特定的缺陷。在原理验证中，Mendjan团队建立了一个缺陷筛查平台，他们在其中研究已知的致畸剂和突变如何同时影响数百个心脏类器官。他们指出：“目前，我们仍然缺少以高通量和易于量化的方式研究致畸剂是否会导致隔室特异性心脏缺陷的人类系统。”

沙利度胺是一种众所周知的人类致畸剂，而类维生素A衍生物(用于治疗白血病、牛皮癣和痤疮)已知会导致胎儿严重的心脏缺陷。两种致畸剂都会在心脏类器官中引起类似的、严重的室特异性缺陷。以类似的方式，三个心脏转录因子(TF)基因的突变导致人类发育中出现的心室特异性缺陷。“……心形平台可用于剖析人类特定阶段和室室特异性遗传性心脏缺陷的规格、形态发生和功能，而胚胎中不存在补偿机制，”他们总结道。“我们的测试表明，多腔心形心脏再现了胚胎心脏的发育，并且可以高度特异性地揭示对整个心脏的破坏性影响。我们使用整体方法来做到这一点，同时查看多个读数，”Mendjan进一步指出。

未来，多心室心脏类器官可用于毒理学研究并开发具有心室特异性作用的新药物。“……该平台使我们能够筛选单个心形、相互作用的子室以及整个多腔心形中的特定药物效应，”他们声称。“例如，房性心律失常很普遍，但我们目前没有好的药物来治疗它，”Mendjan补充道。“一个原因是，到目前为止，还没有包含以协调方式工作的发育中心脏的所有区域的模型。”尽管心脏缺陷很常见，包括作为流产的主要原因，但其个体起源往往仍不清楚。

由患者来源的干细胞开发的心脏类器官将来可以深入了解发育缺陷以及如何治疗和预防。Mendjan小组对使用多腔心脏类器官来进一步了解心脏发育特别感兴趣。“我们现在有基础来研究心脏的进一步生长和再生潜力。”

研究人员总结道：“总而言之，这些结果验证了我们可以辨别已知的致畸和致心律失常药物和治疗药物在人类多室心脏平台中的早期发育影响，并将这些影响与在患者中观察到的心脏缺陷联系起来。”“因此，我们的工作对于研究从治疗开发到环境研究等背景下对人类心脏生物学的影响具有广泛的意义。”

IMBA已向由Mendjan共同创立的IMBA衍生公司HeartBeat.bio授予多腔心脏类器官技术的独家许可。