科学家找到了将抑制剂转化为降解剂的新方法为未来的药物发现铺平了道路

研究人员发现了将抑制剂型靶向癌症药物转化为称为降解剂的小分子的方法，这种小分子有助于破坏细胞中的促癌蛋白质。

科学家们选择了已知能够抑制某些蛋白质(停止其功能)的分子，并以各种方式对其进行修饰，将它们转化为蛋白质降解剂，从而分解蛋白质。

其他科学家现在可以复制这种新方法来开发和优化一系列蛋白质降解剂。从长远来看，这可能有助于使现有的癌症治疗更加有效，并创造新的治疗方法来针对与癌症有关的不同蛋白质，包括以前可能被认为“无法成药”的蛋白质。

需要优化目标蛋白质降解

世界各地的科学家一直在研究靶向蛋白质降解，作为消除已知在癌症发生或进展中起作用的特定蛋白质的方法。细胞会自然地分解受损或不必要的蛋白质，并且可以通过引入正确的药物分子来劫持这一过程，从而使细胞破坏癌症蛋白质。

ICR致力于研究靶向蛋白质降解，以此来发现新的癌症治疗方法。2022年，一笔重大慈善捐款使得在ICR癌症药物发现中心内开设一个新的蛋白质降解中心成为可能。

研究人员已经利用蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)取得了一些成功。它们与目标蛋白质和一种称为E3泛素连接酶的酶结合，使两者紧密结合在一起。然后，酶用泛素标记蛋白质，标记其被细胞破坏。

然而，PROTAC的相对较高的分子量限制了它们的使用，因为它们不能很好地溶于水，并且很难以足够高的浓度进入细胞以发挥作用。相反，如果浓度太高，PROTAC只会与两种化合物(酶或目标蛋白)中的一种结合，而不是两者结合，这意味着蛋白质降解不完全。

最近的一个发现是使用单价降解剂，通常称为分子胶。它们的工作方式与PROTAC类似，但它们对酶或目标蛋白的表面进行化学修饰，以便两者可以直接结合。这些化合物克服了PROTAC的局限性，因为它们更小并且在更高浓度下仍然有效。

ICR的一项研究计划发现了一种分子胶药物，目前已处于早期临床试验阶段。

将抑制剂转化为降解剂

为了了解分子胶的化学结构及其行为方式(即构效关系(SAR))之间的联系，当前研究的研究人员决定使用一种名为CR8的已知单价降解剂作为起点。CR8抑制所有细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，这些激酶在肿瘤发展中具有多种作用，但它也会降解蛋白质细胞周期蛋白K，从而促进癌症信号传导通路。

先前的研究表明，CR8与CDK12和一种称为受损DNA结合蛋白1(DDB1)的E3连接酶成分结合。这使得细胞能够分解与CDK12结合的细胞周期蛋白K。

有了这些信息，研究小组尝试用多种替代品取代CR8中的吡啶。他们首先尝试使用简单的基团，包括氟、甲基和羟基，然后转向更复杂的结构，以确定这些变化如何影响降解能力。

在研究的第二部分中，研究人员将他们对降解剂SAR的深入了解应用于其他CDK抑制剂，以确定他们的发现是否可以转移。他们发现诱导蛋白质降解的分子成分可用于将多种不同的抑制剂转化为降解剂。他们还确定了某些可以改善降解的替代品。

第一作者凯蒂·托马斯(KatieThomas)，博士。ICR癌症治疗部门的学生表示：“令人惊讶的是，如此广泛的基团可用于诱导细胞周期蛋白K降解。这意味着降解剂结合的CDK12和DDB1之间的相互作用界面并不“需要对降解进行完美优化。这对于使用单价胶作为治疗方式的未来来说是有希望的——它将帮助我们将分子从发现到优化。”

降解剂比抑制剂更有效

蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗已有二十多年了。它们通过阻断蛋白激酶的作用来发挥作用，蛋白激酶是控制蛋白质功能的酶，如果它们发生突变，可能会导致细胞生长不受控制。

尽管这些治疗方法效果良好，但存在癌症对其产生耐药性的风险。这是因为抑制剂会阻碍癌症相关蛋白质，而不是破坏它们，并且肿瘤细胞有时可以重新激活它们。

此外，当某些蛋白激酶被抑制剂阻断时，细胞会通过使用其他激酶来执行相同的操作来进行补偿。

通过蛋白质降解完全去除蛋白质可以消除这些风险。

为进一步工作打下基础

这项研究为其他研究人员提供了一个起点，他们希望设计分子胶、确定有前景的蛋白质降解靶标以及开发可用作降解剂疗法的新分子。

Thomas说，“我们假设其他小分子抑制剂可以通过添加某些基团转化为降解剂。我们的团队目前正在探索是否可以将某些基团与其他类型的激酶抑制剂连接，将其转化为单价降解剂。工作还包括正在进行以确定这些化合物是否可以降解其他蛋白质。”

理论上，一旦研究人员充分了解降解剂SAR，就有可能去除不同类型癌症中的一系列促癌蛋白。因此，这种方法可以为新的有效癌症治疗打开大门。

通讯作者、ICR癌症治疗部门的高级科学家BenjaminBellenie博士说：“这项研究显着提高了我们对单价降解剂设计的理解。我们特别关注细胞周期蛋白K降解剂，需要找出解决方案。”“我们是否可以将这种方法复制到新的靶标上。但是，我们相信我们的研究可以促进未来的药物发现。”