碱基编辑纠正小鼠大脑中的自闭症变异

目前已经实现了全脑基因组编辑，以纠正自闭症谱系障碍(ASD)动物模型中的单碱基突变并减少或逆转行为变化。复旦大学和上海交通大学医学院的科学家创建了胞嘧啶碱基编辑器(AeCBE)系统，将C·G碱基对改为T·A碱基对。中国科学家利用该系统成功地针对小鼠中与自闭症谱系障碍相关的突变。这项工作提出了一种体内碱基编辑范例，有可能纠正大脑中的单碱基基因突变。

研究文章《全脑体内碱基编辑逆转Mef2c突变小鼠的行为变化》发表在《自然神经科学》杂志上。

开发自闭症基因疗法

罕见的从头变异，包括单核苷酸(SNV)和拷贝数变异，已被证实是ASD发病机制的重要因素，ASD是一种高度遗传的神经发育障碍，其特征是社交互动和刻板行为缺陷。

患有自闭症谱系障碍和智力障碍的人被发现具有肌细胞特异性增强因子2C(MEF2C)基因的复发性从头变异，该基因是MEF2转录因子家族的成员。特别是，MEF2C突变已在东亚(包括中国和韩国)的ASD人群中被发现。患有MEF2C突变或含有MEF2C的染色体片段5q14.3-q15微缺失的儿童表现出自闭症谱系障碍(ASD)、缺乏言语、智力障碍和癫痫的特征。

MEF2C在成年小鼠的皮质、海马体和杏仁核中大量表达。MEF2C和MEF2家族的其他成员在神经元分化、神经发育和突触可塑性中发挥重要作用。这些发现强烈表明MEF2C单倍体不足会影响大脑发育。

这项工作在患有ASD的个体中鉴定出MEF2C基因中的从头SNV(胸腺嘧啶到胞嘧啶的转化，导致赖氨酸到脯氨酸的氨基酸变化)。为了研究这种突变的功能影响，研究人员创造了具有相同突变的小鼠。他们发现，携带突变的雄性小鼠大脑中的蛋白质表达减少，并表现出社交缺陷、多动和重复行为。

为了纠正大脑中的这种突变，研究人员静脉注射了一种AAV结构，AAV-PHP.eB，它可以穿过血脑屏障。新的AeCBE介导的碱基编辑方法足以提高Mef2c蛋白的水平，并修复小鼠的社交行为问题和denovoSNV带来的重复行为。

这些发现为通过体内基因组编辑纠正大脑基因突变奠定了基础，并为遗传性神经发育障碍患者提供了潜在的治疗选择。由于碱基编辑器仅编辑从C到T和A到G的区域，因此使用针对更广泛区域的碱基编辑系统(例如prime编辑)将极大地有助于创建治疗遗传性疾病的遗传工具。