发现p38α蛋白的新非活性形式

p38α蛋白是调节各种细胞功能的关键酶，在一些疾病中发挥着至关重要的作用，包括癌症、慢性炎症和神经退行性疾病。自从发现p38α以来，多家制药公司和众多研究小组投入了大量精力来开发这种蛋白质的抑制剂。然而，结果并没有达到能够设计药物的预期预期。

由巴塞罗那IRB的ICREA研究人员MariaMacias博士和AngelR.Nebreda博士领导的研究小组发现，p38α采用了以前未描述过的构象。简而言之，他们揭示了一种新的“氧化”形式，其中建立了二硫桥。

根据细胞的氧化还原状态，蛋白质会暂时采用这种形式。这种新形式的p38α已在《自然通讯》杂志上进行了描述，它不允许与激活剂或底物结合，因此无法发挥其特有功能。然而，这个过程是可逆的，蛋白质功能在还原条件下恢复。

“新型p38α的鉴定可以解释以前设计有效p38α抑制剂的困难，因为迄今为止的研究主要集中在减少构象上。我们的结果为开发更精确地调节p38α活性的治疗化合物开辟了新途径。”ICREA研究员兼IRB巴塞罗那大分子组装体结构表征实验室负责人Macías博士解释道。

氧化形式和还原形式

蛋白质数据库拥有357个p38α蛋白质结构，但它们都对应于其还原形式——迄今为止唯一已知的一种。这种形式的主导地位可能是由于在进行的结构研究中普遍存在包括还原剂的实验条件。

在本研究中描述的氧化形式中，建立了二硫键，这迫使构象发生变化并阻止进入激活剂和底物的结合位点。因此，这是p38α的一种新的非活性形式，它会存在于某些细胞条件下。

“由于氧化应激条件的影响以及这些形式在细胞环境中的短暂性，对氧化形式激酶的研究很复杂，”博士解释说。该研究的第一作者JoanPous和PauMartinMalpartida以及博士生BlazejBaginski。“然而，从药理学角度有效解决这些问题的关键可能在于这些形式，”他们总结道。

一个有前途的方法

这种新形式说明了p38α受细胞氧化还原状态调节的作用机制，从而解释了迄今为止描述的但没有结构分子基础的生化观察结果。

在未来的工作中，研究人员将重点探索以氧化形式出现的新相互作用空腔，因为它们可能有助于使蛋白质失活而不干扰催化中心，从而获得特异性。

这项工作是与巴塞罗那IRB和巴塞罗那大学的ModestoOrozco博士实验室以及NostrumBiodiscovery合作开发的。