研究人员揭示了最常见的哺乳动物mRNA修饰背后的机制

RNA以信使RNA(mRNA)、核糖体RNA(rRNA)和转移RNA(tRNA)的形式存在，将DNA编码的基因组转化为构成所有细胞功能支柱的蛋白质。然而，RNA的生化修饰经常发生，从而影响基因表达并可能导致疾病。这些与RNA功能相关的变化的总和称为表观转录组。

目前已知的最常见的哺乳动物mRNA修饰是mRNA腺苷碱基第6位氮的甲基化。这种修饰称为N6-甲基腺苷(m6A)，占所有腺苷的0.2%–0.6%。然而，这种常见的甲基化如何发生和控制尚不清楚。

然而现在，中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)任杰教授和杨云贵教授领导的一项新研究确定了m6ARNA修饰的机制。该研究于4月2日发表在《分子细胞》杂志上。

m6A修饰影响mRNA的整个生命周期，包括mRNA前体剪接、3'端加工、核输出、翻译、稳定性和衰变。它由甲基转移酶复合物(MTC)催化。该复合物与外显子连接复合物的抑制作用相结合，共同塑造了m6A的分布概况，该分布分布在基因体上，并对终止密码子表现出特异性富集。

这种模式是通过共转录建立的，即在RNA合成完成之前，当新生RNA仍通过聚合酶与DNA连接时，并保持在稳定状态。然而，MTC的招募工作如何进行尚不清楚。

在之前的工作中，研究人员在R环上鉴定出了m6A，R环是由DNA:RNA杂合体和置换的DNA链组成的三链核酸结构。R环在调节基因表达、DNA复制以及DNA和组蛋白修饰中发挥着至关重要的作用。

基于大多数R环是共转录形成的假设，研究人员推测R环可能在m6A的共转录修饰中发挥作用。

为了检验这一假设并研究m6A是如何共转录安装的，研究人员使用MTC亚基METTL3、METTL14和WTAP作为“诱饵”，结合质谱法进行了蛋白质免疫共沉淀(co-IP)测定。”。

在此过程中，研究人员观察到R环、METTL3和解旋酶DDX21强烈共定位。(解旋酶是一种将螺旋核酸结构的两条链分开的酶。)他们发现，R环为招募DDX21到染色质结合的新生转录本提供锚定点，而DDX21反过来又将METTL3招募到其底物上。

他们指出，R环或DDX21的耗尽会导致整体m6A水平显着下降，特别是在基因末端。因此，他们得出结论，DDX21与R环和METTL3合作，指导共转录RNA修饰的相互作用。

此外，研究人员还透露，DDX21与METTL3(由此产生的m6A修饰)及其阅读器YTHDC1结合，在促进XRN2介导的转录终止中发挥着至关重要的作用，从而确保基因组稳定性。在任何步骤中破坏这些协同作用都可能导致转录终止或通读不完整，从而可能导致DNA损伤。

这项研究揭示了DDX21在促进共转录m6A沉积方面的新功能，从而确定了共转录甲基化与其在协调转录终止和维持基因组稳定性中的调节作用之间缺失的联系。

对DDX21–METTL3–m6A轴的进一步探索可能有助于制定创新策略，以解决与m6A代谢失调相关的疾病，包括癌症和神经系统疾病。