胰腺肿瘤的新治疗方案被解锁

目前，胰腺癌是癌症死亡的第三大原因，仅在美国每年就有约50,000人死于胰腺癌。尽管经过了几十年的研究，这种疾病仍然阻碍着药物开发商和肿瘤学家。现在，由哥伦比亚科学家和革命医学科学团队领导的学术研究人员报告了一种正在开发的新型胰腺癌研究疗法，他们说这种疗法在该疾病的临床前模型中显示出前所未有的抗肿瘤能力。

研究人员写道：“广谱RAS抑制有可能使大约四分之一的人类癌症患者受益，这些患者的肿瘤是由RAS突变驱动的。”“RMC-7977是KRAS、HRAS和NRAS活性GTP结合形式的高度选择性抑制剂，对突变型和野生型(WT)变体(RAS(ON)多选择性)具有亲和力。由于>90%的人类胰腺导管腺癌(PDAC)病例是由KRAS4激活突变驱动的，因此我们评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下直接抑制RAS后，我们在模型中观察到广泛而显着的抗肿瘤活性。”

RevolutionMedicines开发的这类新型口服药物中的抑制剂针对致癌或活性致癌形式的RAS蛋白(例如KRAS、NRAS和HRAS)。

“四十多年来，我们已经知道有一种特殊的RAS蛋白，称为KRAS，它发生了突变，并且导致了大约95%的胰腺导管腺癌病例，但在大部分时间里我们没有直接的工具来攻击它，哥伦比亚大学瓦格洛斯内科医生和外科医生学院以及赫伯特·欧文综合癌症中心的医学副教授、该研究的资深作者之一肯尼思·奥利弗博士说。

当该研究的共同高级作者、RevolutionMedicines负责转化研究的副总裁MallikaSingh博士告诉Olive该公司发明了一类有潜力针对所有RAS突变的抑制剂时，他感到难以置信。“我的第一反应是怀疑，”奥利弗说。“但我很好奇，我们很快就建立了合作。”

临床前研究很快在哥伦比亚大学的Olive实验室启动，由分子药理学研究生项目的博士生UrszulaWasko领导。

“我们立即知道我们正在研究完全不同的东西，”奥利弗说。与此同时，OliveandRevolutionMedicines致力于汇集来自其他学术机构的胰腺癌专家，包括宾夕法尼亚大学、达纳法伯癌症研究所、北卡罗来纳大学教堂山分校和纪念斯隆凯特林大学。“我们没有相互竞争，而是建立了一个联盟并同意实时共享数据。这是变革性的，”奥利弗补充道。

Olive说：“通过让科学家​​联盟解决这个问题，我们能够在胰腺癌的每一类主要模型中检查活性RAS抑制，并且这种抑制剂在所有模型中都表现得非常好。”

他说：“RMC-7977作为单一药物的表现优于该模型系统中文献中报道的最佳组合方案。”他补充说，这是他第一次看到这些系统中的肿瘤通常会变小。该联盟测试的其他模型也得出了类似的结果。

由于RMC-7977还抑制对许多正常细胞健康至关重要的野生型RAS蛋白，因此科学家们还仔细检查了接受治疗的动物的正常组织。这项工作表明肿瘤细胞对抑制剂特别敏感，而对正常细胞的影响很小。

尽管临床前肿瘤模型对抑制剂的初步反应显着，但研究人员指出，肿瘤并未被消除。

“几乎在每一个病例中，肿瘤都会复发，”他说。在组织培养中，研究人员发现了另一种癌基因，称为MYC，该基因在大多数耐药肿瘤中发生改变，然后开发了一种联合治疗方法，可有效对抗对活性RAS抑制剂产生耐药性的肿瘤细胞。这些结果表明了一种值得未来在患者中探索的组合方法。

奥利弗解释说，在一个药物开发工作长期失败的领域，新的结果令人乐观。“我从事胰腺癌研究近20年，从未见过这样的临床前结果。我认为这种方法很有可能有助于改变胰腺癌患者的护理标准，但只有临床试验才能确定这一点。我很高兴哥伦比亚大学是参与这些新药临床开发的众多机构之一。”