抗氧化剂谷胱甘肽如何保持线粒体健康

如果送货员将包裹留在您的门前台阶上而没有通知您，您可能不会知道它在那里。等待补充燃料的饥饿细胞也处于类似的位置。它必须通过传感机制警惕细胞壁外部营养物质的存在，以便转运蛋白能够将营养物质带入内部。

迄今为止已发现的少数营养感应机制对人类健康产生了深远的影响。一个典型的例子是胆固醇营养感应机制的发现，这导致了救生他汀类药物的开发(并获得了诺贝尔奖)。

这些发现集中于整个细胞如何检测营养物质。但每个人体细胞内都有独立的、膜结合的细胞器，所有这些细胞器都同样需要燃料来执行重要的功能。那么它们可能有自己的营养传感器吗?

正如《科学》杂志上发表的一篇新论文所述，洛克菲勒代谢调节和遗传学实验室的KıvançBirsoy和他的同事发现了第一个用于细胞器(特别是细胞动力中心线粒体)的传感器。该传感器是具有三重功能的蛋白质的一部分：它感知、调节抗氧化剂谷胱甘肽并将其输送到线粒体内部，在抑制氧化反应和维持适当的铁水平方面发挥着关键作用。

“我相信这将是一个非常富有成果的发现，”伯索伊说。“每次人们研究营养传感时，我们都会学到很多生物学知识，并因此开发出许多药物。”

抗氧化能力

谷胱甘肽是一种全身产生的抗氧化剂，发挥着许多重要作用，包括中和称为自由基的不稳定氧分子，如果不加以控制，自由基会对DNA和细胞造成损害。它还有助于修复细胞损伤并调节细胞增殖，它的丧失与衰老、神经退行性和癌症有关。因此，谷胱甘肽补充剂作为一种非处方保健方法越来越受欢迎。

这种抗氧化剂在线粒体中含量特别丰富，没有它，线粒体就无法发挥作用。“作为呼吸细胞器，线粒体产生能量，”伯索伊指出。“但线粒体也可能是许多氧化应激的来源”，氧化应激与癌症、糖尿病、代谢紊乱、心肺疾病等有关。如果线粒体中的谷胱甘肽水平不能精确维持，所有系统都会失败。没有它，我们谁都无法生存。

但直到2021年，Birsoy和他的团队发现，谷胱甘肽实际上是如何进入线粒体的，才知道是一种名为SLC25A39的转运蛋白负责传递包裹。它似乎还可以调节谷胱甘肽的含量。Birsoy说：“当抗氧化剂水平较低时，SLC25A39的水平会增加，而当抗氧化剂水平较高时，转运水平会下降。”

研究结果强烈表明线粒体有某种方式来检测和调整这些波动的水平。他说：“线粒体以某种方式计算出它含有多少抗氧化剂，并根据该量来调节它进入的抗氧化剂的量。”

独立域

为了弄清楚线粒体是如何发挥作用的，研究人员结合了生化研究、计算方法和基因筛选，发现“SLC25A39同时是传感器和转运蛋白，”Birsoy解释道。“它有两个完全独立的域。一个域感知谷胱甘肽，另一个域运输它。”

Birsoy说，这种蛋白质的独特结构可以解释其能力。当他实验室的研究生、该研究的第一作者YuyangLiu将SLC25A39的结构与AlphaFold蛋白质结构数据库中SLC转运蛋白家族中的其他结构进行比较时，Liu发现了该蛋白质中一个独特的额外环。

当他们从蛋白质上剪下它时，它的转运能力保持完整，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。“后来发现这个有趣的循环让我们了解了传感机制，”伯索伊说。

铁工

Birsoy说，这项研究还支持了谷胱甘肽是铁的“伴侣”的理论，铁是细胞内几乎所有功能所必需的。

“铁不仅是地球上最丰富的金属，也是我们细胞中最丰富的金属，”他说。但铁也具有很强的氧化性;如果没有谷胱甘肽来保持其平衡，它就会引发细胞氧化应激，造成损伤。

“我们认为保持谷胱甘肽与铁的比例非常重要，因为如果谷胱甘肽太少，铁就会变得非常活跃，而如果谷胱甘肽太多，铁将无法使用。”他们的实验确定，SLC25A39在其表面带有独特的铁特征，作为谷胱甘肽传感机制的一部分。

现在研究人员知道了SLC25A39的包裹递送系统如何运行，他们可以对其进行实验。Birsoy说：“这种特殊的转运蛋白在一组癌症中表达上调。”

“人们曾尝试改变总体谷胱甘肽水平，但现在我们有一种方法可以在线粒体中改变它，而不影响细胞的其他部分。这种靶向治疗可能会减少因改变整个细胞的谷胱甘肽水平而带来的副作用。整个身体。我可以看到利用这种新理解的许多转化成果。”