二聚体抗体靶向肿瘤细胞深处的癌症蛋白

杜克大学医学院的一个团队领导的研究人员开发了一种癌症治疗方法，他们称这种方法比现有疗法更精确、持久且毒性更小。这项新技术使用二聚体IgA(dIgA)抗体来靶向并杀死癌细胞深处的促肿瘤分子，而这些分子长期以来一直无法解决现有的治疗方案，包括IgA抗体疗法。

该团队对患有肺癌和结肠癌的小鼠进行的早期实验发现，使用抗体进行治疗可显着减少肿瘤生长，并且副作用最小。“这是一项概念验证研究，但结果非常有希望，”免疫学研究员JoseRamonConejo-Garcia博士说，他是杜克大学综合免疫生物学系的科学与技术学者。“我们相信这种治疗方法可用于针对多种癌症突变。”

Conejo-Garcia及其同事在一篇题为“用二聚IgA靶向细胞内癌蛋白促进细胞质排出和免疫介导的上皮癌控制”的论文中报告了他们在免疫学方面的研究。研究小组在论文中总结道：“我们的结果为开发基于dIgA的疗法来中和人类癌症和其他疾病中的各种细胞内抗原提供了理论依据。”

“KRAS被认为是导致人类癌症的最常见突变癌基因，”作者写道。“KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和子宫内膜癌中尤其常见，每年总计超过50,000例。”KRAS突变KRASG12D(KRASG12D)是一种已知的最致命癌症的诱发因素。

现有的癌症治疗可能是一把双刃剑，因为它们除了杀死癌细胞之外，还会对健康细胞造成严重破坏。作者新报告的研究重点是利用一种称为二聚体IgA(dIgA)的特殊类型抗体。虽然单体IgA存在于血清和粘膜表面，但IgA主要以二聚体形式存在，并与粘膜上皮细胞表面表达的聚合免疫球蛋白受体(PIGR)结合。这种结合触发了一种称为转胞吞作用的过程，该过程将PIGR：抗体复合物通过上皮细胞转运到粘膜液中。该团队此前已证明PIGR在某些人类癌症中表达，并允许dIgA通过肿瘤细胞进行转胞吞作用。在他们新报告的工作中，研究人员开发了一种针对KRASG12D的重组dIgA。

体外实验表明，重组的突变特异性dIgA可以与癌细胞中突变的KRASG12D结合，中和它，但也可以通过转胞吞作用将其排出肿瘤细胞外，从而阻止肿瘤生长。“总而言之，这些结果表明，肿瘤细胞穿透性dIgA确实可以靶向肿瘤(例如卵巢癌)细胞内KRAS的特定突变，导致细胞内水平下降并将癌驱动因子排出肿瘤细胞外，而对KRAS未突变的上皮细胞没有明显影响。细胞，”他们写道。

在小鼠身上进行测试时，KRASG12D特异性抗体在缩小癌症肿瘤方面比临床测试中的现有治疗方法更有效。小分子治疗通常难以到达某些癌细胞，半衰期短，并且可能引起副作用。科学家们表示：“这些实验支持了肿瘤细胞穿透性dIgA特异性靶向体内癌细胞内突变癌驱动因子的潜力。”

此外，研究人员在体外使用dIgA报告了类似的结果，该dIgA靶向癌细胞深处的细胞内癌症突变IDH1R132H。

研究人员表示，IGA抗体有可能用作针对导致常见侵袭性癌症的顽固突变的靶向治疗，特别是卵巢癌、皮肤癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等上皮癌。研究人员表示：“结合针对KRAS突变肺肿瘤的数据，这些结果支持使用抗原特异性dIgA来针对多种组织学起源和不同突变致癌驱动因素的癌症的潜力。”“鉴于PIGR在大多数上皮恶性肿瘤中表达，但仅在非上皮癌症中表达较低水平，因此这种机制可能与大多数人类上皮癌症相关。这应该包括顽固性肿瘤，例如胰腺癌或小细胞肺癌，我们的数据显示这些肿瘤几乎普遍表达PIGR。”

JoseRamonConejo-Garcia，医学博士、哲学博士，杜克大学医学院综合免疫生物学系科技学者。

JoseRamonConejo-Garcia，医学博士、哲学博士，杜克大学医学院综合免疫生物学系科技学者。[LesTodd，代表杜克大学]

Conejo-Garcia说：“这是一种靶向肿瘤细胞的新方法，使用对点突变或真正肿瘤特异性分子具有高度特异性的抗体。”“通过中和它们并确保这些促肿瘤分子被排出细胞外，我们可以阻止肿瘤生长。”

科学家们一直在努力瞄准突变的KRAS蛋白，但新的发现表明，独特设计的抗体可以到达这些细胞内分子。研究结果提出了一种开发未来更有针对性的癌症治疗方法的策略，减少对健康细胞的伤害并改善患者的生活质量。研究人员正在改进这种抗体，使其更容易生产和给予患者，目的是最终在临床试验中对其进行测试。

此外，Conejo-Garcia指出，“免疫系统是体内唯一具有两个使其成为癌症治疗理想选择的关键特性的系统：特异性和记忆性。”免疫系统可以专门针对肿瘤细胞，并且还可以记住这些细胞，以便在癌症复发时发起更有效的攻击。

尽管注意到研究的局限性，作者建议未来的研究应该检查其他常见突变的癌基因，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)或Ak菌株转化(AKT)，或免疫抑制细胞内途径，如吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO)，使用dIgA比使用小分子抑制剂可以更有效地靶向。“与小分子相比，dIgA介导的靶向与小分子一起或结合可能具有显着的优势：首先，我们的结果强调了这种方法的特异性，”他们评论道。