逃避阿尔茨海默病的患者提供了打破淀粉样蛋白TauLink的线索

哥伦比亚一个大家庭的一名成员世代受到阿尔茨海默氏症的困扰，尽管遗传了导致她的亲戚在40多岁患上痴呆症的基因突变，但她却逃避了这种疾病(直到70多岁仍保持认知健康)，研究人员试图了解其中的原因。

这名哥伦比亚患者携带早老蛋白-1突变。一般来说，患有早老蛋白-1突变(PSEN1-E280A)的人从20多岁开始就会出现淀粉样蛋白积聚，淀粉样蛋白会迅速积累，并且通常在中年时开始表现出认知能力下降的迹象。然而，该患者也是APOE3Christchurch(APOE3ch)突变的纯合携带者，该突变被认为可以抵抗阿尔茨海默病。

华盛顿大学医学院神经病学教授DavidHoltzman医学博士说：“阿尔茨海默病领域最大的悬而未决的问题之一是为什么淀粉样蛋白积累会导致tau蛋白病理学。”“这位女士非常非常不寻常，因为她患有淀粉样蛋白病理，但没有太多tau蛋白病理，而且只有非常轻微的认知症状，而且是较晚才出现的。这向我们表明，她可能掌握着淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的线索。”

在一项新的研究中，研究人员使用转基因小鼠证明，克赖斯特彻奇突变切断了阿尔茨海默病早期阶段(大脑中β淀粉样蛋白的积累)和晚期阶段(tau蛋白积累和认知能力下降)之间的联系。

这项工作发表在Cell论文中，“APOE3ch改变小胶质细胞反应并抑制Aβ-诱导tau蛋白播种和传播。”

在这种情况下，尽管淀粉样蛋白积聚，这位女士几十年来仍保持精神敏锐。“任何保护因素都非常有趣，因为它为我们提供了了解这种疾病如何发生的新线索，”霍尔茨曼说。“随着人们年龄的增长，许多人的大脑中开始积累一些淀粉样蛋白。最初，他们的认知能力保持正常。然而，多年后，淀粉样蛋白沉积开始导致tau蛋白积累。当这种情况发生时，认知障碍很快就会出现。如果我们能找到一种方法来模仿APOE克赖斯特彻奇突变的影响，我们也许能够阻止那些已经患上阿尔茨海默氏痴呆症的人继续走这条路。”

为了对此进行实验，研究人员培育了一只人源化APOE3ch敲入小鼠，并将其与淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块沉积模型进行杂交。然后他们将人类tau蛋白注射到小鼠的大脑中。通常，将tau蛋白引入带有淀粉样蛋白种子的大脑是一种病理过程，其中tau蛋白在注射部位聚集成聚集体，然后将这种聚集体扩散到大脑的其他部分。

这并不是带有基督城突变小鼠的结果。与哥伦比亚患者非常相似，尽管存在大量淀粉样蛋白斑块，小鼠仍出现了轻微的tau蛋白病变。作者写道：“与病例报告类似，APOE3ch表达导致外周血脂异常，并显着减少斑块相关的tau病理学。此外，我们观察到淀粉样蛋白反应减少，斑块周围的小胶质细胞反应增强。”

研究人员发现，关键的区别在于小胶质细胞(大脑的废物处理细胞)的活动水平。作者指出，“APOE3ch影响小胶质细胞对Aβ斑块的反应，从而抑制Aβ诱导的tau蛋白播种和扩散。”小胶质细胞倾向于聚集在淀粉样斑块周围。在携带APOE3ch突变的小鼠中，淀粉样斑块周围的小胶质细胞在消耗和处理tau蛋白聚集方面非常高效。

Holtzman说：“在tau蛋白病理学有效扩散到下一个细胞之前，这些小胶质细胞会吸收tau蛋白并将其降解。”“这阻碍了大部分下游流程;如果没有tau蛋白病理学，你就不会出现神经退行性变、萎缩和认知问题。如果我们能够模仿突变所产生的影响，我们也许能够使淀粉样蛋白的积累变得无害，或者至少危害性小得多，并保护人们免于出现认知障碍。”