对抗结核菌的持久性

印度科学研究所(IISc)的研究人员与NCBS和InStem合作，发现了一种允许结核(TB)细菌在人类宿主体内持续存在数十年的重要机制。他们发现，参与铁硫簇生成的单个基因可能对结核菌的持久存在至关重要。该研究发表在《科学进展》上。

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的，这种细菌可以在人体内存在数十年而不会出现任何症状。“结核分枝杆菌需要人类才能生存。在许多结核分枝杆菌感染病例中，免疫系统可以检测到这种细菌并将其清除，”第一作者、博士MayashreeDas解释道。IISc微生物学和细胞生物学系(MCB)的学生。

然而，在一些无症状个体中，结核分枝杆菌隐藏在肺部深处的限氧袋中，并进入休眠状态，在该状态下，它不分裂并且代谢不活跃。通过这样做，它成功地躲避了免疫系统和结核病药物。

MCB副教授阿米特·辛格(AmitSingh)表示：“由于结核病的持久性，部分人群中随时都存在细菌库，这些细菌库可能会重新激活并导致感染。除非我们了解持久性，否则我们将无法根除结核病。”以及该研究的通讯作者。

Singh的团队在IISc传染病研究中心(CIDR)的最先进的生物安全3级设施中，在含有其生长所需的特殊补充剂的液体培养物中培养Mtb。结核分枝杆菌中的几种蛋白质的功能依赖于铁硫簇。这些簇由以链或长方体等各种结构组织的铁和硫原子组成。在呼吸和碳代谢等细胞反应中，簇中的铁原子可以将电子从蛋白质复合物的一个位点传递到另一个位点。

“含有铁硫簇的蛋白质对于呼吸产生能量等基本过程非常重要，使细菌能够在肺部的恶劣条件下生存并引起感染。因此，我们想研究结核分枝杆菌用来构建这些铁的机制-硫簇，”辛格解释道。

铁硫簇主要由Mtb中的SUF操纵子产生，这是一组一起打开的基因。然而，还有另一个称为IscS的单基因也可以产生簇。那么为什么细菌需要两者呢?

为了解开这个谜团，研究人员生成了缺乏IscS基因的Mtb突变版本。他们发现，在正常和限氧条件下，铁硫簇主要是通过IscS基因的作用产生的。然而，当细菌面临大量氧化应激时，簇中的铁原子会被氧化并释放，从而损坏簇。因此，对产生更多簇的需求增加，从而开启SUF操纵子。

研究人员随后试图找出IscS基因如何促进疾病进展。他们用缺乏IscS基因的Mtb突变体感染了小鼠模型。IscS基因的缺失导致受感染小鼠患上严重疾病，而不是结核病患者中常见的持续性慢性感染。这是因为，在IscS基因缺失的情况下，SUF操纵子被高度激活(尽管是以不受调控的方式)，从而导致超毒力。耗尽IscS和SUF系统可显着降低Mtb在小鼠体内的持久性。因此，研究小组发现IscS基因控制了SUF操纵子的激活，从而导致结核病的持续存在。

研究人员还指出，缺乏IscS基因的细菌更有可能被某些抗生素杀死。“它对某些抗生素变得敏感，并对某些抗生素产生耐药性。我们也想进一步探索这一点，”达斯说。研究小组建议，将抗生素与针对IscS和SUF的药物相结合可能会更有效。辛格希望，更好地了解Mtb中的IscS和SUF系统最终能为根除结核病的持续存在铺平道路。