研究表明维尼醇靶向蛋白质二硫键异构酶来阻止炎症反应

中国科学院生物物理研究所王雷研究员领导的研究人员及其合作者确定了维尼醇的直接靶点是细胞膜上的蛋白质二硫键异构酶(PDI)。Vinigrol通过抑制PDI激活ADAM17蛋白酶，然后导致免疫受体TNFR1脱落，从而拮抗TNF-α信号传导。

该研究于10月31日发表在《细胞化学生物学》上。

天然产物(-)-vinigrol具有广泛的生物活性，如抗高血压、抑制血小板聚集等。Vinigrol可以拮抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)信号传导。

鉴于TNF-α及其受体TNFR1介导的信号转导途径在自身免疫性疾病发病机制中的核心作用，开发新型强效、选择性TNF-α信号传导小分子抑制剂对于类风湿性关节炎的治疗具有重要意义。

研究团队设计合成了生物活性光亲和小分子探针，并将其与基于活性的蛋白质分析技术相结合，发现PDI可能是vinigrol的蛋白质靶点。值得注意的是，PDI参与的生理过程(如HIV入侵、血小板聚集)与维尼醇的生物活性高度相关。

研究人员随后进行了靶点验证和机制研究，结果表明vinigrol与PDI的b'结构域结合并抑制其还原、氧化、异构化和分子伴侣等多种活性。在细胞水平上，与报道的PDI抑制剂和PDI抗体类似，vinigrol可以抑制TNF-α诱导的细胞死亡，增强ADAM17的蛋白酶活性，并诱导TNFR1的裂解。

在胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠模型中，维尼醇可以通过诱导TNFR1脱落，有效降低关节炎评分和关节损伤。

这项研究表明，针对PDI-ADAM17信号模块来调节细胞因子受体的脱落是治疗包括类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的潜在策略。