超灵敏开关如何帮助蝾螈重新长出四肢

这是大自然的奥秘之一：蝾螈这种小蝾螈是如何拥有超级英雄般的能力，可以再生身体的几乎任何部分?多年来，科学家们一直在研究蝾螈惊人的再生特性，为人类伤口愈合提供信息。

现在，斯坦福大学医学院的研究人员在了解蝾螈与其他动物的区别方面取得了重大进展。他们发现，蝾螈有一种超敏感的mTOR分子，这种分子充当蛋白质生产的开关。而且，就像生存主义者在地下室里装满不易腐烂的食物以应对困难时期一样，蝾螈细胞也会储存信使RNA分子，其中包含产生蛋白质的遗传指令。

易于激活的mTOR分子和即用型mRNA库的结合意味着，在受伤后，美西螈细胞可以快速产生组织再生所需的蛋白质。新发现于7月26日发表在《自然》杂志上。

“到目前为止，很难确定蝾螈中单个分子的特定变化，这种变化对于再生潜力至关重要，”遗传学副教授、该论文的资深作者玛丽亚·巴纳(MariaBarna)说。“我们在了解如何最终操纵mTOR通路来增强人类的再生潜力方面取得了重大进展。”

从mRNA到蛋白质

过去，研究人员试图弄清楚蝾螈如何重新生长整个身体部位(包括腿、尾巴、眼睛甚至心脏)，重点关注蝾螈受伤后mRNA分子水平的变化。长期以来，科学家们一直使用mRNA分子水平作为蛋白质水平的代表。毕竟，在蛋白质产生之前，mRNA必须存在。然而，这些研究仅揭示了损伤后mRNA分子的产生会发生什么情况，而不是mRNA翻译成蛋白质产物会发生什么情况。

“伤口后会出现数百个mRNA转录本，但研究人员确实在努力弄清楚蝾螈的再生潜力如何解释，”Barna说。

她的实验室采取了不同的方法，重点研究伤口附近的哪些mRNA分子附着在核糖体上，核糖体是产生蛋白质的小分子机器。这帮助科学家们将正在产生的蛋白质归零，而不是在损伤部位附近徘徊的mRNA分子。通常，当细胞遇到压力(例如受伤后)时，它们会减少总体蛋白质产量以节省能量，因此Barna的研究小组预计会看到与核糖体结合的mRNA分子减少。相反，他们看到了更多。

巴纳说：“当我们意识到蝾螈失去肢体时，尽管会消耗能量，但蛋白质合成实际上会增加，情况发生了180度大转变。”

进一步的实验表明，蝾螈细胞会“储存”mRNA，在任何给定时间翻译的mRNA量都低于20%。当研究人员分析蝾螈如何应对损伤时，他们发现蛋白质合成被激活，导致数百个储存的转录本被翻译。长期储存也解释了再生过程中蛋白质合成的速度。

“我们有一种直觉，更仔细地观察蛋白质合成非常重要，”博士后学者、该研究的主要作者OlenaZhulyn博士说。“但在一百万年来，我们从未想到蛋白质合成会成为蝾螈再生之谜的关键。”

与mTOR的连接

仍然存在一个问题：在蝾螈失去身体部位后，是什么激活了mRNA并导致它们与核糖体结合?研究人员注意到，许多储存的mRNA分子在mRNA的一端具有共享的核苷酸序列，已知该序列受到mTOR酶的调节，以促进蛋白质的产生。

研究发现蝾螈mTOR蛋白高度敏感——蝾螈品种包含基因改变，序列扩展，仅在蝾螈和相关蝾螈中可见。

为了进一步研究，Barna和她的团队与加州大学旧金山分校的研究人员合作，探讨了蝾螈mTOR和哺乳动物mTOR之间的结构差异。

在人类和小鼠中，mTOR(以及由此产生的蛋白质)仅在营养过剩时才会激活。换句话说，哺乳动物细胞仅在最好的情况下才使用mTOR来制造蛋白质。但在蝾螈中，在受伤导致细胞损伤和许多分子分解后，少量的营养物质流失就足以将超敏感的mTOR转变为活性状态，从而开启制造新蛋白质的细胞工厂。

Zhulyn说：“发现这种基因变化令人震惊——mTOR是一种古老的酶，几乎在所有生物体中都相同。”“但在蝾螈中，我们看到了新序列的进化和改变其基本特性的结构。”

当Barna和她的同事用一种用于阻止癌症中蛋白质产生和细胞分裂的药物阻断mTOR时，动物就不再能够再生四肢。他们发现，美西蝾螈的mTOR对刺激(在本例中为损伤)非常敏感，但并不比哺乳动物的mTOR更活跃。Barna说，这是关键——过度活跃的mTOR与许多人类癌症的肿瘤生长有关。她说，鉴于蝾螈mTOR没有表现出过度活跃，这可以解释蝾螈具有显着的抗癌能力。

巴纳说，需要更多的研究来探讨改变或刺激人类的mTOR是否可以改善伤口愈合或刺激受损、患病器官的再生。

“我认为关于这种对mRNA翻译的严格控制如何促进伤口愈合和组织再生，还有很多教训需要学习，”Barna说。“当涉及到翻译和治疗的基本生物学时，有一个全新的世界有待发现。”