一种阿尔茨海默氏症基因如何蹂躏大脑的情况

没有哪个基因变异体比一个叫做APOE4的基因变异体是阿尔茨海默病的更大风险因素。但该基因究竟是如何刺激大脑损伤的，一直是个谜。

一项研究1现在将APOE4与大脑中的胆固醇处理问题联系起来，这反过来又导致了环绕神经纤维并促进其电活动的绝缘鞘的缺陷。初步结果显示，这些变化可能导致记忆和学习障碍。而这项工作表明，恢复大脑胆固醇处理的药物可以治疗这种疾病。

"位于图森的亚利桑那大学的化学生物学家格雷戈里-撒切尔说："这符合胆固醇需要在正确位置的情况。

平淡无奇的脂类

遗传一个APOE4的副本会使患阿尔茨海默氏症的风险提高3倍左右;有两个副本则会使风险提高8至12倍。APOE4编码的蛋白质与大脑中粘稠的淀粉样斑块(一种与脑细胞死亡有关的物质)之间的相互作用部分地解释了这种联系。但这些相互作用并不是故事的全部。

正如位于剑桥的麻省理工学院(MIT)的神经科学家Li-Huei Tsai和她的同事今天在《自然》杂志上报告的那样，APOE4触发了被称为少突胶质细胞的绝缘制造脑细胞在所有错误的地方积累脂肪分子胆固醇--一种脂质类型。

这干扰了细胞用一种叫做髓鞘的富含脂质的材料制成的保护性包装物覆盖神经纤维的能力。大脑中的电信号就会减慢，认知能力通常会受到影响。

Tsai的团队以前曾将脂质变化与其他细胞类型的故障联系起来，包括一些为神经元提供结构支持的细胞2和其他为大脑提供免疫保护的细胞3。最新的研究结果将少突胶质细胞及其重要的髓鞘功能加入到这个组合中。

"马萨诸塞州波士顿大学的神经科学家Julia TCW说："这真的是把所有的碎片拉到一起。

胆固醇交通堵塞

与麻省理工学院计算生物学家Manolis Kellis合作，Tsai和她的同事首先分析了32名有两个、一个或没有APOE4拷贝的死者的前额叶皮层组织中的基因活动模式，以及一系列阿尔茨海默病病史。

当研究人员检查受APOE4影响的脑细胞时，他们注意到许多代谢脂质的系统出现异常。但少突胶质细胞如何处理胆固醇的缺陷似乎 "特别严重"，Tsai说。

该小组创建了具有不同形式APOE基因 的人类少突胶质细胞的培养物。该小组发现，具有APOE4变体的细胞倾向于将胆固醇囤积在内部细胞器中。他们排出的胆固醇数量相对较少，这使得他们不太善于形成髓鞘。

研究人员随后用药物环糊精处理携带APOE4的细胞，环糊精能刺激胆固醇的清除。这有助于恢复髓鞘的形成。研究人员还发现，在有两个APOE4拷贝的小鼠中，环糊精似乎能将胆固醇冲出大脑，改善胆固醇流入髓鞘的情况，并提高动物的认知能力。

胆固醇的克星

小鼠的研究结果与一名阿尔茨海默氏症患者的经历相吻合，该患者在一项特殊的药物获取计划下服用了类似的环糊精配方，该药物的制造商、位于佛罗里达州盖恩斯维尔的Cyclo Therapeutics公司在2020年报告了这一情况。该公司说，在18个月的治疗中，该人的认知功能保持稳定。

然而，环糊精对于纠正大脑中的脂质失衡可能并不理想。"它有点像大锤，"Tsai实验室的神经科学家和最新研究的共同作者Leyla Akay说。"它只是从细胞中耗尽胆固醇"。

但是现在可能会出现更好的疗法，因为Tsai和她的团队已经帮助把胆固醇失调放在了阿尔茨海默病的研究地图上。"俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的生物化学家Irina Pikuleva说："这项研究强调了胆固醇在大脑中的重要性，我们现在需要尝试所有可用的策略来针对大脑胆固醇。"