发现以痴呆和运动问题为特征的致命脑病的诊断标志物

仔细研究一种疾病并对其进行深入研究往往是寻找治疗方法的最有效途径。但是没有简单的方法来区分任何一种原发性tauopathies患者--一组以迅速恶化的思维和运动问题为特征的罕见脑部疾病--因为这些症状太相似了。因此，大多数关于原发性tauopathies的研究包括了这些疾病的混合，尽管研究人员知道这些疾病在重要的方面有所不同，并且可能需要不同的治疗。

然而现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种生物标志物，它能以高达89%的准确率识别患有原发性tauopathy的人，即皮质基底层退化(CBD)。研究人员说，传统的CBD诊断方法只有25%到50%的准确性。

科学家们说，这种生物标志物可以被开发成一种工具，用于筛选潜在的志愿者进行CBD专项研究和临床试验，并最终确定哪些人可以从CBD专项治疗中受益。

这项研究发表在11月24日的《自然医学》上。

“共同第一作者、神经学助理教授Chihiro Sato博士说：”以前，发现一个人患有哪种原发性tauopathy的唯一方法是等到他们死亡，然后在显微镜下检查该人的大脑。“一个病人进来时有僵硬、平衡问题、言语不清和记忆问题，这可能是CBD，但也可能是进行性核上麻痹(PSP)或阿尔茨海默氏症或其他疾病。这种生物标志物可以可靠地识别CBD患者，这意味着我们可以用它来招募临床试验的人。而且，从长远来看，它可能是启动治疗的关键"。

CBD是大约二十几种被认为是tau病的脑部疾病之一，因为它们有一个共同的关键特征：大脑中的有毒tau聚集体。个体tau病涉及不同的tau亚型，并对脑细胞和组织表现出不同的损伤模式。各种tau病的症状集合重叠，使医生难以区分彼此。这使得研究它们和寻找治疗方法的努力变得复杂。

Tau病分为原发性或继发性，具体取决于在病程中何时出现tau缠结。在原发性tau病中，tau缠结在开始时形成，似乎是自己。在继发性tau病中，缠结仅在大脑发生其他变化后形成。例如，在阿尔茨海默病(最常见的继发性tau病)中，脑蛋白淀粉样蛋白β在tau缠结出现之前会积聚多年。

2020年，神经病学研究副教授、本文第一作者Kanta Horie博士开发了一种高度灵敏的技术来检测大脑和脊髓周围脑脊液中tau的特定片段。Horie及其同事使用该技术在阿尔茨海默氏症患者中鉴定了一种新型的tau，并表明脑脊液中新型tau蛋白的水平表明了疾病的阶段，并跟踪大脑中tau缠结的数量。

作为这项研究的一部分，Horie，Sato及其同事 - 包括共同资深作者Randall J. Bateman，MD，CharlesF.和Joanne Knight神经病学杰出教授 - 使用该技术寻找与原发性tau病相关的独特形式的tau。为了确保研究对象被准确分类，Horie，Sato和Bateman与共同作者Adam Boxer，MD，PhD，Salvatore Spina，MD，PhD和Lawren VandeVrede，MD，PhD合作，他们都在加州大学旧金山分校神经病学系。研究小组检查了死于痴呆和运动障碍的人的脑组织和脑脊液，他们的特定疾病已在尸检中得到证实。研究人群包括患有五种原发性tau病之一的人 - CBD;PSP;额颞叶变性伴微管关联蛋白tau突变(FTLD-MAPT);嗜环谷物病;和皮克病 - 以及阿尔茨海默氏症，痴呆与tau无关。为了进行比较，他们还检查了没有痴呆的人的样本。

两种特殊形式的tau——微管结合区(MTBR)-tau275和MTBR-tau282——在CBD和FTLD-MAPT的一个子集患者的大脑中异常高，在脑脊液中含量低。进一步的调查表明，这些形式的tau蛋白将CBD患者与其他原发性tau病患者区分开来，准确率为84%至89%，具体取决于疾病。

“即使有一种实验药物专门针对CBD中的tau，在没有生物标志物的情况下进行测试也是非常具有挑战性的，”Horie说。“如果人群是异质的，即使药物有效，试验也可能失败。专门针对CBD中tau类型的药物试验可以通过招募正确诊断的患者来改善。拥有生物标志物为制药公司改善临床试验和加速CBD疗法的研究开辟了一条途径。

几种针对tau的实验性药物正在酝酿中。大多数是为阿尔茨海默氏症患者设计的，但它们可能作为原发性tau病的治疗方法有效。研究人员说，Horie的技术可用于寻找其他原发性tau病的生物标志物，为更多的临床试验打开了大门。

“CBD患者和家庭迫切需要有效的治疗方法，但组织这种致命疾病的临床试验一直具有挑战性，”Boxer说。“到目前为止，我们还没有特定的生物标志物来准确诊断患者。这种新的生物标志物也为测试许多新的tau定向CBD疗法打开了大门，因为它可能使我们能够直接测量这些治疗方法降低患者大脑中有毒tau蛋白水平的能力。