巨噬细胞中的PPARγ乙酰化损害脂肪组织功能

肥胖作为一种慢性促炎性疾病，与2型糖尿病、心血管疾病、癌症等多种疾病的发生密切相关。肥胖现在是公众健康的一个主要问题。

已知巨噬细胞在肥胖的发展中起重要作用。最近的研究表明，脂肪组织驻留的巨噬细胞对脂肪的摄入有反应，并以旁分泌方式调节脂肪储存。巨噬细胞不再只是“玩家”，而是肥胖发展过程中的“罪魁祸首”。

越来越多的证据表明，核受体过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ) 在脂肪组织的发育和重塑中起主导作用。一方面，PPARγ 在脂肪细胞中高表达，并作为脂肪细胞分化和功能的主要调节因子。另一方面，PPARγ 在巨噬细胞中发挥抗炎作用，巨噬细胞中 PPARγ 的缺失会损害脂质代谢。尽管越来越多的证据表明 PPARγ、巨噬细胞和脂质代谢之间存在密切相关性，但巨噬细胞中 PPARγ 的翻译后修饰如何调节脂肪问题仍然在很大程度上是未知的。

他们构建了一个表达巨噬细胞特异性、组成型乙酰化模拟形式的 PPARγ ( K293Q flox/flox :LysMcre , mK293Q) 的小鼠系，以系统地分析 PPARγ 乙酰化在体外和体内巨噬细胞中的作用. 在高脂肪饮食 (HFD) 条件下，mK293Q 小鼠显示附睾白色脂肪组织 (eWAT) 中 M1 样巨噬细胞浸润显着增加，巨噬细胞 M2 极化显着减少，部分是通过 Mcp1 介导的机制。代谢和表型分析表明，巨噬细胞 PPARγ 乙酰化降低了 HFD 期间的能量消耗并加剧了体重和脂肪堆积，损害了胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。进一步检测 mK293Q 小鼠血浆中的代谢指标显示，脂联素和脂肪素的表达降低，这两个调节全身胰岛素敏感性和葡萄糖稳态的关键脂肪分泌因子，以及 eWAT 中与脂肪细胞功能相关的基因表达受损，以及整体脂质代谢障碍。尤其，mK293Q小鼠脂肪组织出现严重纤维化。因此，巨噬细胞中的 PPARγ 乙酰化促进巨噬细胞浸润，导致脂肪纤维化和功能障碍，并随着 HFD 喂养加重肝脂肪变性。

PPARγ合成激活剂噻唑烷二酮类(TZDs)是一类重要的抗糖尿病药物，可抑制体内巨噬细胞的炎症反应，减轻脂肪组织炎症。在这项研究中，TZD 药物罗格列酮 (Rosi) 用于治疗 HFD 喂养后的 mK293Q 小鼠。结果表明，尽管 Rosi 可以在一定程度上挽救 mK293Q 小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损，但 eWAT 对 TZD 药物的反应受到损害。巨噬细胞浸润、炎症和抗炎因子的表达、脂肪细胞功能基因的表达没有完全恢复。总之，巨噬细胞中的 PPARγ 去乙酰化对于响应 TZD 的内脏肥胖的重塑和功能改善至关重要。

综上所述，本研究首次探讨了巨噬细胞 PPARγ 乙酰化在决定脂肪组织重塑中的作用，提供了 PPARγ 乙酰化介导的脂肪组织中多个细胞间串扰的新机制。