研究确定了治疗狼疮的潜在新方法

靶向免疫系统细胞中的铁代谢可能为治疗系统性红斑狼疮 (SLE) 提供一种新方法——慢性自身免疫性疾病狼疮的最常见形式。

范德比尔特大学医学中心的一个多学科研究小组发现，在 SLE 小鼠模型中阻断铁摄取受体可减少疾病病理并促进抗炎调节性 T 细胞的活性。研究结果于 1 月 13 日发表在《科学免疫学》杂志上。

当免疫系统攻击人体自身的健康组织，导致疼痛、炎症和组织损伤时，就会发生狼疮，包括系统性红斑狼疮。狼疮最常影响皮肤、关节、大脑、肺、肾脏和血管。根据狼疮基金会的数据，大约有 150 万人和全世界有 500 万人患有狼疮。

狼疮的治疗旨在控制症状、减少免疫系统对组织的攻击并保护器官免受损害。2011 年，只有一种靶向生物制剂 belimumab 被批准用于治疗 SLE。

“为狼疮提出新疗法一直是一个真正的挑战，”病理学、微生物学和免疫学教授兼免疫生物学 Cornelius Vanderbilt 主席 Jeffrey Rathmell 博士说。“患者群体和疾病是异质的，这使得设计和进行临床试验变得困难。”

作为了解自身免疫机制的更广泛努力的一部分，Rathmell 的小组长期以来一直对狼疮感兴趣。

当博士后研究员 Kelsey Voss 博士开始研究狼疮中的 T 细胞代谢时，她注意到铁似乎是“T 细胞许多问题的共同点”，她说。她还对狼疮患者的 T 细胞铁含量高这一发现很感兴趣，尽管患者通常患有贫血。

“目前尚不清楚为什么 T 细胞富含铁，或者这意味着什么，”科学免疫学论文的第一作者沃斯说。

为了探索狼疮中的 T 细胞铁代谢，Voss 和 Rathmell 借鉴了 VUMC 其他研究人员的专业知识：

Eric Skaar 博士和他的团队在铁和其他金属的研究方面经验丰富;

Amy Major 博士及其团队提供了 SLE 小鼠模型;和

MSCI 医学博士 Michelle Ormseth 和她的团队招募了 SLE 患者来提供血液样本。

首先，Voss 使用 CRISPR 基因组编辑筛选来评估 T 细胞中的铁处理基因。她确定了将铁输入细胞的转铁蛋白受体，它对炎症性 T 细胞至关重要，对抗炎性调节性 T 细胞具有抑制作用。

研究人员发现，转铁蛋白受体在 SLE 易感小鼠的 T 细胞和 SLE 患者的 T 细胞上表达更高，这导致细胞积累过多的铁。

“我们看到很多并发症由此而来——线粒体无法正常运作，其他信号通路也发生了改变，”Voss 说。

阻断转铁蛋白受体的抗体可降低细胞内铁水平，抑制炎症性 T 细胞活性，并增强调节性 T 细胞活性。用该抗体治疗易患 SLE 的小鼠可减少肾脏和肝脏的病变，并增加抗炎因子 IL-10 的产生。

“在不同类型的 T 细胞中发现转铁蛋白受体的不同作用真是令人惊讶和兴奋，”Voss 说。“如果你试图通过影响 T 细胞功能来治疗自身免疫性疾病，你会希望抑制炎症性 T 细胞而不伤害调节性 T 细胞。这正是靶向转铁蛋白受体的作用。”

在狼疮患者的 T 细胞中，转铁蛋白受体的表达与疾病的严重程度相关，在体外阻断该受体可增强 IL-10 的产生。

研究人员有兴趣开发特异性结合 T 细胞的转铁蛋白受体抗体，以避免任何潜在的脱靶效应(转铁蛋白受体介导许多细胞类型的铁摄取)。他们也有兴趣研究他们意外发现的细节，即阻断转铁蛋白受体可增强调节性 T 细胞活性。

Skaar 是 Ernest W. Goodpasture 病理学教授和范德比尔特感染、免疫学和炎症研究所所长。医学副教授 Major 和医学助理教授 Ormseth 是风湿病学和免疫学系的教职员工。Rathmell 是范德比尔特免疫生物学中心的主任。

该研究的其他作者包括 Allison Sewell、Evan Krystofiak 博士、Katherine Gibson-Corley、DVM、博士、Arissa Young 医学博士、Jacob Basham 医学博士、Ayaka Sugiura 博士、Emily Arner 博士、William Beavers 博士、Dillon Kunkle ，博士，Megan Dickson，Gabriel Needle 和 W. Kimryn Rathmell，医学博士，博士。

这项研究得到了国立卫生研究院(授予 DK105550、AI153167、DK101003、AI150701、CA253718)和狼疮研究联盟 William Paul 杰出创新奖授予 Jeffrey Rathmell 的支持。