维持肠道中的ACE2酶可预防糖尿病失明

成年人失明的主要原因是糖尿病视网膜病变，即眼睛后部光敏组织中血管的进行性损伤。然而，这种损害的来源似乎在于腹部 - 主要是漏尿的小肠，削弱了肠道细菌和血液系统之间的屏障，根据发表在《循环研究》杂志上的一项研究。

来自1型糖尿病人类受试者的研究血液和1型糖尿病小鼠模型用于探索糖尿病视网膜病变的机制。结果显示了一种可能预防甚至逆转眼睛损伤的方法。

“据我们所知，这项研究首次将肠道屏障破坏与糖尿病视网膜病变的发病机制有关，并且还直接将肠道渗漏与1型糖尿病人类受试者的视网膜病变严重程度联系起来，”研究小组负责人，阿拉巴马大学伯明翰分校眼科和视觉科学系教授Maria Grant博士说。

一些背景有助于理解格兰特的研究。

首先，众所周知，1型糖尿病使系统性肾素-血管紧张素系统(RAS)失调。RAS是一种调节血压和其他代谢变化的激素和酶系统。除了全身性RAS，还有局部RAS网络作用于不同的组织。一种关键的 RAS 酶是 ACE2，或血管紧张素转换酶 2。糖尿病中血管紧张素转换酶 2 的丢失会激活血管有害的 RAS 轴并减少血管保护性 RAS 轴。有趣的是，在1型糖尿病小鼠模型中，用改良的肠道细菌菌株副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)喂养小鼠，该菌株被设计用于产生人类ACE2，可以保护小鼠免受糖尿病视网膜病变的进展。最后，已知肠道中缺乏ACE2会增加肠道通透性和全身炎症。

发表在Prasad，Floyd等人的Circulation Research上的人体研究比较了1型糖尿病患者与对照组。1型糖尿病受试者进一步分为三组：无糖尿病视网膜病变，非增殖性糖尿病视网膜病变和更严重的疾病，称为增殖性糖尿病视网膜病变。通过测量血液中某些免疫细胞和生物标志物(包括肠道微生物抗原)的水平，研究人员发现患有视网膜病变的人类受试者具有失调的全身RAS和严重的肠道通透性缺陷，这些缺陷激活了适应性和先天免疫反应的成分。此外，发现糖尿病视网膜病变严重程度的增加与肠道通透性生物标志物和肠道微生物抗原水平的增加相关。这包括血管紧张素II水平升高，这是一种激活血管有害RAS轴的RAS激素。

使用秋田小鼠1型糖尿病模型，研究人员首先将佛罗里达大学Qiuhong Li博士开发的产生ACE2的副干酪乳杆菌给予糖尿病发作时开始的小鼠。这种益生菌治疗防止了秋田小鼠中常见的肠道上皮ACE2的损失，重要的是，它防止了肠上皮和内皮屏障损伤。它还降低了被称为高血糖症的高血糖水平。

当口服产生ACE2的副干酪乳杆菌治疗被推迟到糖尿病建立六个月后，延迟治疗逆转了已经在小鼠中形成的肠道屏障功能障碍和糖尿病视网膜病变，包括减少视网膜中受损毛细血管的数量。

格兰特及其同事还发现了几种机制的证据，这些机制有助于ACE2减少肠道屏障损伤和ACE2降低血糖。为了验证产生Akita / ACE2的副干酪乳杆菌模型的结果，他们创建了第二个模型 - 一种转基因秋田菌株，在小肠上皮细胞中过表达人类ACE2。

“这项工作的意义在于我们证明了肠道RAS失调导致肠道微生物抗原易位到血浆中，”格兰特说。“这些细菌肽通过Toll样受体激活内皮，产生炎症性内皮，与包括糖尿病视网膜病变在内的血管疾病的发病机制密切相关。

“我们使用肠道屏障生物标志物证明了患有1型糖尿病的人类受试者肠道屏障功能的丧失，并且这种通透性的增加与肠道衍生的免疫细胞激活有关。

该研究的共同第一作者，“维持肠内ACE2预防1型糖尿病视网膜病变”，是UAB眼科和视觉科学系的Ram Prasad和Jason L. Floyd。与格兰特的其他合著者是玛丽安娜·杜邦、安吉拉·海港、伊冯娜·阿杜-阿吉伊瓦、布莱特·阿萨雷-贝迪亚科、迪比恩杜·查克拉博蒂、卡拉·基赫勒、阿尤什·罗赫拉、塞尔吉奥·李·卡尔齐和迈克尔·E·博尔顿，UAB 眼科和视觉科学系;里贾纳·拉门德拉和贾斯汀·赖特，赖特实验室有限责任公司，宾夕法尼亚州亨廷顿;加文·奥迪特，阿尔伯塔大学，马赞科夫斯基阿尔伯塔心脏研究所，埃德蒙顿，加拿大;以及盖恩斯维尔佛罗里达大学医学院的Mohan K. Raizada，Bruce R. Stevens和Qiuhong Li。