研究发现我们的大脑如何变成更聪明的疾病斗士

通过将健康的新免疫细胞植入大脑来对抗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病已经迈出了一大步。加州大学欧文分校和宾夕法尼亚大学的神经科学家已经找到了一种安全地阻止大脑对它们产生抵抗力的方法，从而跨越了探索中的一个关键障碍。

他们对称为小胶质细胞的脑细胞的发现预示着治疗甚至预防神经退行性疾病的无数可能性。该团队的论文发表在《实验医学杂志》上。

当小胶质细胞健康时，它们充当中枢神经系统的常驻前线疾病战士。“然而，有压倒性的证据表明它们在许多神经系统疾病中会变得功能失调，”UCI 神经生物学和行为学教授、研究的共同主要作者 Mathew Blurton-Jones 说。“直到最近，科学家们一直在研究驱动小胶质细胞功能障碍的机制，并试图找到改变它们活性的药物。但是通过这项研究，我们找到了一种潜在地利用小胶质细胞本身来治疗这些疾病的方法。”

宾夕法尼亚大学精神病学助理教授兼共同主要作者 Frederick “Chris” Bennett 补充说：“存在一个障碍，因为一旦我们自己的小胶质细胞在它们应该在我们大脑中的位置发育，它们就不会放弃那个空间。它们阻止了递送将取代它们的新细胞的能力。如果你想插入供体小胶质细胞，你必须耗尽宿主小胶质细胞以打开空间。”

Bennett 和他的实验室与 Blurton-Jones 和他的实验室在该项目上进行了合作。

小胶质细胞的生存依赖于其表面一种名为 CSF1R 的蛋白质发出的信号。已发现经 FDA 批准的抗癌药物 pexidartinib 可阻断该信号，从而杀死它们。这个过程似乎提供了一种清理大脑空间以插入健康供体小胶质细胞的方法。然而，存在一个难题——除非在添加供体小胶质细胞之前停止 pexidartinib，否则它也会消除它们。但是一旦停药，宿主小胶质细胞再生速度太快，无法有效地放入供体细胞中。

这种困境挑战了治疗患有某些罕见和严重神经系统疾病的人的努力。一种是克拉伯病，身体细胞无法消化大脑中富含的某些脂肪。目前，临床医生使用骨髓移植和化学疗法来尝试将类似于小胶质细胞的新免疫细胞引入大脑。但这种方法可能有毒，必须在 Krabbe 症状出现之前进行。

“我们的团队相信，如果我们能够克服大脑对接受新小胶质细胞的抵抗力，我们就可以使用更安全、更有效的过程成功地将它们移植到患者体内，以治疗大量疾病，”共同第一作者 Sonia Lombroso 说，宾夕法尼亚大学博士 Bennett 实验室的学生和成员。“我们决定研究是否可以让供体小胶质细胞对消除宿主小胶质细胞的药物产生耐药性。”

研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术创建了一个氨基酸突变，称为 G795A，他们将其引入由人类干细胞或小鼠小胶质细胞系产生的供体小胶质细胞中。然后，他们将供体小胶质细胞注射到人源化啮齿动物模型中，同时给予 pexidartinib，取得了令人兴奋的结果。

“我们发现这个小突变导致供体小胶质细胞抵抗药物并茁壮成长，而宿主小胶质细胞继续死亡，”共同第一作者、UCI 博士 Jean Paul Chadarevian 说。Blurton-Jones 实验室成员的学生。“这一发现可能会为开发新的基于小胶质细胞的治疗方法带来许多选择。Pexidartinib 已经被批准用于临床，并且患者的耐受性似乎相对较好。”

方法的范围很广，从通过用健康的小胶质细胞替换功能失调的小胶质细胞来对抗疾病，到设计能够识别迫在眉睫的威胁并在它们造成伤害之前用治疗性蛋白质对其进行打击的小胶质细胞。

UCI-Penn 团队认为，基于这种小胶质细胞方法的治疗可以在十年内开发出来。他们接下来的研究包括在啮齿动物模型中研究如何使用该方法攻击与阿尔茨海默氏症相关的脑斑块并对抗克拉伯病和其他类似疾病。