肺癌研究发现EGFR抑制剂后治疗耐药的新靶点

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员已经确定 CD70 在 EGFR 突变非小细胞肺癌(NSCLC)的耐药癌细胞上高度表达，突出了可用于消除用常用的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后残留的耐药细胞。该研究今天发表在Cancer Cell上。

临床前研究由 Monique Nilsson 博士和通讯作者John Heymach 医学博士领导。,胸/头颈肿瘤内科主席。研究人员发现，通常在免疫细胞上发现的细胞表面蛋白 CD70 在耐药细胞以及 TKI 治疗后立即残留的癌细胞中高度过表达。他们证明，CD70 可以有效地用于通过抗体药物偶联物 (ADC) 或实验室模型中的细胞疗法靶向这些细胞。

“TKI 治疗遗留下来的残余癌细胞本质上是一个储库，未来的耐药细胞最终会从中生长，”Heymach 说。“这些发现为一种真正有前途的方法奠定了基础，在这种方法中，我们可以提供初始有效疗法，并立即使用这些 CD70 靶向药物来消除剩余的残留细胞。”

大约 10-15% 的 NSCLC 患者有EGFR突变。虽然使用 EGFR TKI 治疗可有效杀死大多数癌细胞，但仍存在少量耐药细胞。这些细胞可以长时间保持休眠状态，甚至不可见，但它们最终会生长和转移。

肿瘤细胞可以通过多种机制对 EGFR TKI 产生耐药性，包括上皮-间质转化 (EMT)。经历过 EMT 的肿瘤对大多数已知药物产生广泛耐药性，导致复发患者预后不良，并强调了了解这种获得性耐药背后机制的关键未满足需求。

该研究的研究人员通过对治疗耐药的 NSCLC 细胞中的细胞表面蛋白进行综合分析，确定了 CD70。进一步的研究表明，残留的耐药细胞上 CD70 的过表达也被上调，表明 CD70 的增加是耐药性疾病发展的早期事件。

Nilsson 说：“发现 CD70 在耐药性进化的早期就被上调，这真的令人鼓舞，因为这意味着我们可以快速靶向这些细胞，而无需等待它们产生完全耐药性。”

基于这一发现，研究人员证明 CD70 可在体外和体内有效地靶向这些细胞。抗 CD70 ADC 以及靶向 CD70 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞均具有显着的抗肿瘤活性，可消除实验室模型中的耐药残留细胞。

虽然这项研究着眼于肺癌背景下的 CD70，但它的过度表达也存在于许多不同的癌症类型中，例如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌和黑色素瘤。

“我们相信，我们从 EGFR 抑制剂耐药性中吸取的教训可能具有更广泛的适用性，超越这些突变，并可能适用于最终发展为 EMT 或其他类型治疗耐药机制的其他肿瘤类型，”Heymach 说。

作者指出，基于 CD70 的治疗策略目前正在进行其他恶性肿瘤的临床试验，下一步将是将它们应用于这种特定的疾病环境。