研究人员发现了一种开发无副作用药物的新方法

你有没有想过药物是如何到达它们的目标并在我们体内实现它们的功能的?如果药物分子或配体是一条信息，那么收件箱通常是细胞膜中的受体。参与传递分子信号的此类受体之一是G蛋白偶联受体(GPCR)。大约三分之一的现有药物通过控制这种蛋白质的激活来发挥作用。日本研究人员现在揭示了一种通过触发受体细胞内区域的形状变化来激活GPCR的新方法。这种新工艺可以帮助研究人员设计出副作用更少或没有副作用的药物。

如果细胞膜像奥利奥饼干三明治，那么GPCR就像一条有七段的蛇在饼干三明治表面进进出出。细胞外环路是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，它会触发形状变化，激活G蛋白和附着在受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。就像分子继​​电器一样，信息向下游传递并影响各种身体过程。这就是我们如何看到、闻到和尝到光、嗅觉和味觉信息的感觉。

如果作用于GPCR的药物激活多个信号通路而不是特定的目标通路，则会产生不良副作用。这就是为什么药物开发的重点是激活细胞内特定的分子信号通路。从细胞内部而不是细胞外部激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但直到现在，还没有证据表明GPCR仅在胞内侧直接激活，而无需从胞外侧启动。

由东京大学教授OsamuNureki领导的一组研究人员及其实验室发现了一种与骨代谢相关的GPCR的新受体激活模式，称为人甲状旁腺激素1型受体(PTH1R)，无需细胞外信号转导边。

“了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物，”博士生和该研究的作者KazuhiroKobayashi说。这种药物提供了“一种有前途的骨质疏松症治疗方法”。

小林从本科生开始就一直在研究动物模型中的骨形成。“针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且还没有更好的选择，”他说。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。

为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜并揭示了与信息分子结合的PTH1R和G蛋白的3D结构。该团队合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。也就是说，PCO371进入细胞后激活受体。

PCO371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的细胞内侧。由于PCO371仅激活G蛋白而不激活ß-arrestin，因此不会引起副作用。其结合和受体激活模式的这种特异性使其成为潜在的基于小分子的B1类GPCR药物的候选药物，如PTH1R，目前缺乏口服药物配体。这些药物作用于特定的分子途径时，会减少患者的副作用和负担。

这项研究的结果将有助于“开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药。”