衰老与基因长度失衡有关并转向更短的基因

 

 

西北大学的研究人员发现了一种以前未知的机制，该机制与基因长度有关，会导致衰老。该团队使用人工智能(AI)分析从人类、小鼠、大鼠和鳉鱼收集的各种组织的数据，发现基因转录本的长度可以解释衰老过程中发生的大多数分子水平变化。

研究人员发现，衰老基因会根据长度改变其活性，因此衰老伴随着活性向短基因的转变。这导致细胞中的基因活性变得不平衡。令人惊讶的是，这一发现几乎是普遍的。研究人员在包括人类在内的多种动物以及所研究的许多组织中发现了相同的模式，例如血液、肌肉、骨骼和器官，包括肝脏、心脏、肠道、大脑和肺。

 

 

所有细胞都必须平衡长基因和短基因的活性，新研究表明，较长的基因与较长的寿命相关，而较短的基因与较短的寿命相关。“基因活性的变化非常非常小，这些微小的变化涉及数千个基因，”领导这项研究的西北大学ThomasStoeger博士说。“我们发现这种变化在不同组织和不同动物中是一致的。我们几乎无处不在。我发现一个单一的、相对简明的原理似乎可以解释动物随着年龄增长而发生的几乎所有基因活动变化，这非常优雅。”

 

Stoeger是西北大学LuísANAmaral博士实验室的博士后，他是该研究的资深作者，他补充说：“基因的不平衡导致衰老，因为细胞和生物体努力保持平衡——医生称之为体内平衡。想象一个服务员端着一个大托盘。那个托盘需要平衡一切。如果托盘不平衡，则服务员需要付出额外的努力来消除不平衡。如果生物体中短基因和长基因的活性平衡发生变化，同样的事情也会发生。就像衰老是一种微妙的失衡，远离平衡。基因上的微小变化看似没什么大不了，但这些细微的变化却压在你身上，需要付出更多的努力。”

 

研究人员表示，这些发现可能会导致减缓甚至逆转衰老的生物学特征的医学干预。Amaral、Stoeger和同事在一篇题为“衰老与系统长度相关的转录组失衡有关”的论文中报告了他们在自然衰老中的发现，他们在文中评论道，“在这里，我们表明转录长度单独解释了观察到的大多数转录变化随着老鼠和人类的衰老。”

 

 

老龄化是发病率和死亡率最重要的风险因素之一，”作者写道。“虽然据报道数千个基因的转录本会随着年龄的增长而变化，但与基因调控的经典例子相比，大多数转录本水平变化的幅度很小。”

 

该团队假设衰老与一种以微妙但全面的方式影响转录组的现象有关，但在关注单个基因表达的变化时却没有引起注意。为了开展他们报告的研究，研究人员使用了各种大型数据集，包括基因型组织表达项目，这是一个由美国国立卫生研究院资助的组织库，该库将人类捐献者的样本存档用于研究目的。

 

他们首先分析了4个月、9个月、12个月、18个月和24个月大的小鼠的组织样本。他们注意到基因的中位长度在4个月到9个月之间变化，这一发现暗示了一个早期发生的过程。然后，该团队分析了6个月至24个月大的大鼠和5周至39周大的鳉鱼的样本。

 

“在生命早期似乎已经发生了一些事情，但随着年龄的增长它会变得更加明显，”Stoeger说。“看来，在年轻的时候，我们的细胞能够抵抗会导致基因活动失衡的扰动。然后，突然之间，我们的细胞不再能够对抗它。”

 

研究人员还将注意力转向了人类。他们研究了从30岁到49岁、50岁到69岁、然后是70岁及以上的人类基因变化。根据基因长度，基因活性的可测量变化在人类达到中年时已经发生。

 

“人类的结果非常好，因为我们的人类样本比其他动物的样本多，”Amaral说。“这也很有趣，因为我们研究的所有老鼠在基因上都是相同的，性别相同，并且在相同的实验室条件下饲养，但人类都是不同的。他们都死于不同的原因和不同的年龄。我们分别分析了男性和女性的样本，发现了相同的模式。”Amaral是复杂系统方面的专家，是西北大学麦考密克工程学院ErastusOtisHaven化学和生物工程教授。

 

在所有研究的动物中，研究人员注意到样本中数千个不同基因的细微变化。这意味着不仅仅是一小部分基因会导致衰老。相反，老化的特点是系统级的变化。

 

这种观点不同于研究单个基因影响的流行生物学方法。自20世纪初现代遗传学兴起以来，许多研究人员期望能够将许多复杂的生物现象归因于单个基因。虽然血友病等某些疾病确实是由单基因突变引起的，但研究单基因的狭隘方法尚未能解释神经退行性疾病和衰老中发生的无数变化。

 

“我们一直主要关注少数基因，认为少数基因可以解释疾病，”Amaral说。“所以，也许我们之前没有专注于正确的事情。现在我们有了这种新的理解，就好像拥有了一种新仪器。就像伽利略拿着望远镜，看着太空。通过这个新镜头观察基因活动将使我们能够以不同的方式看待生物现象。”

 

在编译了大型数据集之后，Stoeger头脑风暴了一个想法，即根据基因的长度检查基因，其中许多数据被西北大学Feinberg医学院的研究人员用于其他研究以及西北大学以外的研究。

 

基因的长度取决于其中核苷酸的数量。每串核苷酸转化为氨基酸，然后形成蛋白质。因此，一个很长的基因会产生一个大的蛋白质。一个短的基因产生一个小的蛋白质。根据Stoeger和Amaral的说法，细胞需要平衡数量的小蛋白质和大蛋白质才能实现体内平衡。当这种平衡失控时，就会出现问题。

 

尽管研究人员确实发现长基因与寿命延长有关，但短基因在人体中也发挥着重要作用。例如，需要短基因来帮助抵抗病原体。

 

“一些短基因可能以牺牲最终寿命为代价在生存方面具有短期优势，”Stoeger说。“因此，在研究实验室之外，这些短基因可能有助于在恶劣条件下生存，但会缩短动物的最终寿命。”

 

这一发现也可能有助于解释为什么身体随着年龄的增长需要更长时间才能从疾病中痊愈。即使是像剪纸这样的简单伤害，老年人的皮肤也需要更长的时间才能恢复。由于不平衡，细胞抵消损伤的储备减少。“身体不仅要处理伤口，还必须处理这种活动失衡，”Amaral假设道。“这可以解释为什么随着年龄的增长，我们无法像年轻时那样应对环境挑战。”

 

而且因为成千上万的基因在系统层面发生变化，所以疾病从哪里开始并不重要。这可能可以解释像长COVID-19这样的疾病。尽管患者可能会从最初的病毒中康复，但身体的其他地方会受到损害。

 

“我们知道感染——主要是病毒感染——会在以后的生活中导致其他问题的案例，”阿马拉尔说。“一些病毒感染会导致癌症。损伤会从受感染部位移开并影响我们身体的其他部位，从而降低抵抗环境挑战的能力。”

 

有趣的是，该团队的研究还发现，现有的抗衰老方法确实会影响这种不平衡。“……长度相关的转录组失衡对抗衰老干预有反应，”他们写道。研究人员认为，他们的发现可以为旨在逆转或延缓衰老的疗法的开发开辟新的途径。正如作者所指出的，“在我们关于抗衰老干预措施的发现的推动下，我们相信了解其他年龄依赖性细胞和转录组学变化与长度相关的转录组失衡之间因果关系的方向可以为抗衰老干预措施开辟新的研究方向。”

 

研究人员认为，目前治疗疾病的疗法只是针对衰老的症状，而不是衰老本身。Amaral和Stoeger将其比作使用泰诺来退烧而不是治疗引起发烧的疾病。“发烧的原因有很多，”Amaral说。“它可能是由感染引起的，需要抗生素才能治愈，或者是由阑尾炎引起的，需要手术。在这里，这是同样的事情。问题是基因活性失衡。如果你能帮助纠正这种不平衡，那么你就能解决下游的后果。”

 

作者进一步总结道，“总的来说，这些结果支持这样的假设，即几种脊椎动物模型生物的组织表现出年龄依赖性转录组失衡，并且这种失衡主要表现出长转录本或基因的相对倍数减少......作为最短和最长的转录本丰富了对长寿的相反作用，不同组织中与长度相关的转录组失衡的相反类型也引发了以下问题：这些组织是否对衰老有不同的准备，并且在衰老过程中组织之间可能存在超出公认权衡的权衡取舍-体细胞和种系组织之间的差异。”