在链球菌中发现新的抗菌素耐药机制

细菌使用多种机制使抗微生物剂失效：从细胞中去除化合物的外排泵、抗微生物化合物的酶促降解以及靶标的修饰是广泛使用的一些例子。这些广为人知的抗菌素耐药性(AMR)机制可以通过体外药敏试验和遗传方法进行监测。

现在，一种新形式的AMR——一种使用传统实验室测试方法无法检测到的——已经被发现。该机制需要宿主代谢物才能发挥作用，使A组链球菌能够从人类宿主中吸收营养并赋予磺胺甲恶唑抗性。更具体地说，细菌直接从宿主获得细胞外还原型叶酸化合物，以绕过磺胺甲恶唑对叶酸生物合成的抑制作用。

“AMR是一种无声的流行病，对社会的风险比COVID-19大得多。除了到2050年每年有1000万人死亡外，世界卫生组织估计，如果我们找不到解决抗生素失效的方法，AMR将使全球经济损失100万亿美元，”StrepA发病机制负责人TimothyBarnett博士说位于西澳大利亚州珀斯的Telethon儿童研究所的Wesfarmers疫苗和传染病中心的诊断团队。

“如果没有抗生素，我们将面临一个无法阻止致命感染的世界，”Barnett继续说道。“癌症患者将无法进行化疗，人们将无法进行挽救生命的手术。为了保持抗生素的长期疗效，我们需要进一步确定和了解抗生素耐药性的新机制，这将有助于发现新抗生素，并使我们能够在出现AMR时对其进行监测。”

细菌需要自己制造叶酸才能生长。一些抗生素通过阻止叶酸的产生来起作用，从而阻止细菌的生长。

在研究通常用于治疗A组链球菌皮肤感染的抗生素磺胺甲恶唑时，研究人员结合使用体外进化和代谢拯救实验来确定耐药机制，其中细菌有史以来第一次展示了采取的能力当被阻止产生自己的叶酸时，叶酸直接来自它们的人类宿主。

更具体地说，这些发现确定了一种能量耦合因子(ECF)转运蛋白S成分基因(thfT)，它使A组链球菌能够获得细胞外还原的叶酸化合物。他们指出，ThfT可能“扩大了内源性ECF转运蛋白的底物特异性，以直接从宿主获得还原的叶酸化合物，从而绕过了磺胺甲恶唑对叶酸生物合成的抑制作用。”

作者继续说道，“ThfT是真核生物叶酸摄取途径的功能等价物，它赋予对磺胺甲恶唑非常高水平的抗性，但当A组链球菌在叶酸减少的情况下生长时仍然检测不到。”

由于在病理实验室常规使用的条件下无法检测到新形式的耐药性，因此临床医生很难开出能够有效治疗感染的抗生素，这可能导致非常糟糕的结果甚至过早死亡。

“不幸的是，我们怀疑这只是冰山一角，”Barnett指出。“我们已经在A组链球菌中发现了这种机制，但它可能会成为其他细菌病原体中更广泛的问题。”

该团队现在将专注于开发检测方法来检测这种抗生素耐药机制，以实现有效治疗。

Barnett实验室的博士生KalinduRodrigo指出：“我们必须领先AMR的挑战一步，作为研究人员，我们应该继续探索病原体如何产生耐药性并设计快速准确的诊断方法和治疗方法”.“另一方面，包括患者、卫生专业人员和政策制定者在内的社会各个层面都应采取同等努力，以帮助减少AMR的影响。”