重振极度疲惫的T细胞可以改善癌症免疫治疗

在与癌症的斗争中，T细胞可能会变得精疲力尽，不再能够正常发挥作用。有时可以使用免疫治疗药物来逆转早期的衰竭状态，但人们相信，一旦T细胞变得过于疲惫，这种状态就变得不可逆转。匹兹堡大学和UPMC研究人员的研究结果现在表明，即使是最疲劳的T细胞也可以复活。

研究小组分析了黑色素瘤小鼠模型中T细胞从早期衰竭到晚期衰竭过程中的分子特征。出乎意料的是，他们的结果表明，即使是最疲惫的T细胞也保留了一些再次发挥功能的能力，并且还确定了克服疲惫的方法，为癌症免疫治疗开辟了潜在的新途径。

皮特医学院儿科和免疫学助理教授、健康科学测序核心主任AmandaPoholek博士说：“人们认为T细胞最终耗尽是一种失败的原因，这种状态无法恢复。”匹兹堡UPMC儿童医院。“但在适当的情况下——T细胞版本的休息——我们证明它们可以恢复。这一发现对于免疫疗法可能具有令人难以置信的潜力。”Poholek是研究人员在《科学免疫学》上发表的论文的共同高级作者，该论文的标题是“肿瘤微环境信号重塑染色质景观，以限制耗尽的T细胞的功能潜力。”

随着时间的推移，抗肿瘤T细胞可能会进入耗竭的早期阶段，这是一种类似祖细胞的细胞，最终会分化成功能较差、最终耗竭的细胞。研究小组指出：“对于慢性感染和癌症，分化到衰竭是进行性的，由至少两种转录和功能上不同的状态来定义：一种是祖细胞或干细胞样，另一种是终末分化的。”

虽然目前的癌症免疫疗法可以成功地逆转这些祖细胞的疲惫状态，从而为T细胞提供新的能量来攻击癌细胞，但那些最终疲惫不堪的细胞往往不会对这种疗法做出反应。研究人员继续说道：“实体瘤免疫治疗的反应率仍然很低，部分原因是终端衰竭T细胞的患病率升高，这是一种通过持续抗原和应激信号诱导的功能低下的分化状态。”

然而，他们指出，促进肿瘤进展至终末衰竭的机制尚不清楚。“由于对祖T细胞到终末衰竭的转变了解不足，免疫疗法受到限制。肿瘤微环境如何在表观遗传水平上影响这一进展尚不清楚，并且最终耗尽的T细胞是否具有获得效应能力的治疗潜力尚不清楚。”

“为了给更多癌症患者带来免疫治疗的希望，我们需要更多地揭示T细胞失败的原因，”共同资深作者、匹兹堡大学免疫学副教授兼UPMCHillman肿瘤微环境中心主任GregDelgoffe博士说。癌症中心。

为了实现这一目标，Poholek、Delgoffe和合作者深入分析了患有侵袭性黑色素瘤的小鼠的早期和终末耗尽的T细胞。他们分析了细胞的表观基因组——附着在DNA上并控制基因表达的可遗传分子标记。Poholek说：“我们预计会发现精疲力尽的T细胞，其表观基因组受到无法修复的损害，它们已经消失了。”“所以，我们真的很惊讶地发现这些细胞具有恢复的潜力。”

在最终耗尽的细胞中，大部分DNA具有开放结构，表明这些区域应该有活跃的基因表达。然而，这些区域的基因并没有被激活，这表明还有其他因素抑制了基因表达。科学家们评论道：“当探索最终衰竭细胞所特有的活性染色质区域时，我们发现很大比例的基因具有活性染色质，但基因表达却降低了。”“

为了完全激活，T细胞有两个开关：T细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，最终耗尽的T细胞的共刺激不足。当他们使用与4-1BB共刺激受体结合的抗体时，基因表达增加，从而增强T细胞活性。

另一个重要发现是，肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧会导致最终衰竭的T细胞基因表达受损。当研究人员对T细胞进行重新编程以抵抗缺氧时，它们分化成功能更强的状态。

Delgoffe解释说：“精疲力尽的T细胞具有发挥功能所需的条件，但肿瘤环境是为了让它们失效而设置的。”正如作者进一步指出的那样，“我们的数据强调了改变的免疫信号和病理环境信号的融合，这些信号将分化重定向至衰竭，并表明由于这些先前压力源的‘记忆’，疲惫的T细胞仍处于功能障碍状态。”德尔戈夫继续说道，“通过恢复氧气或改善共刺激，我们可以充分发挥这些细胞的潜力，并有可能获得功能正常、健康的免疫系统的好处。”

研究人员表示，针对最终衰竭的T细胞进行免疫治疗的可能新方法可能包括针对缺氧或共刺激途径的药物，或设计抗衰竭的CAR-T细胞。他们在论文中得出结论：“......我们的数据共同揭示了最终耗尽的T细胞中的染色质状态，如果给予正确的治疗输入，这些染色质状态可能会重新焕发活力，并且我们的研究可能有助于开发充分利用所有优势的联合疗法。”肿瘤浸润T细胞亚群来根除癌细胞。”