研究人员揭示细胞如何改写命运

巴塞罗那基因组调控中心(CRG)和柏林亥姆霍兹协会马克斯德尔布吕克分子医学中心的研究人员揭示了细胞如何加速其身份的变化，这一过程称为细胞命运转换。

这项研究今天发表在《eLife》杂志上，对癌症研究具有重要意义，因为这种疾病通常是由细胞命运决定的错误引起的。这项研究最终可能会带来加速或操纵癌症形成分子机制的新方法。

该研究的核心是C/EBPα(CCAAT/增强子结合蛋白α)，这是一种协调B淋巴细胞向巨噬细胞(另一种类型的免疫细胞)转化的蛋白质。C/EBPα是一种转录因子，是一种蛋白质，它与基因调控区域中的特定DNA序列结合，影响转录速率，这是导致蛋白质表达激活或沉默的第一步。转录因子在分化和发育过程中一种细胞类型向另一种细胞类型的转化以及细胞的生长和功能中发挥着至关重要的作用。

与许多其他蛋白质一样，C/EBPα可以通过酶进行修饰，例如通过在特定氨基酸上添加甲基。这些修饰会对蛋白质的相互作用产生显着影响。研究人员发现，当C/EBPα的一个特定精氨酸残基未甲基化时，它会大大加速B淋巴细胞向巨噬细胞的转化过程。

研究还发现，这种特定精氨酸残基的甲基化是由Carm1酶介导的。先前的研究表明，Carm1缺陷小鼠对诱发的急性髓系白血病具有抵抗力。研究人员推测，他们在本研究中发现的机制可以解释原因：与甲基化版本相比，未甲基化版本的C/EBPα是更强的巨噬细胞分化诱导剂。由于巨噬细胞是一种非分裂细胞类型，这可以防止癌细胞的形成。

基因组调控中心的资深作者ThomasGraf博士说：“通过了解如何加速或指导细胞命运转换，我们发现了癌症研究的新线索。例如，针对C的甲基化和非甲基化形式之间的平衡/EBPα可以帮助我们了解免疫细胞如何分化，并最终产生治疗某些形式白血病的新思路。”

研究人员在使用人类和小鼠模型筛选影响细胞命运转换效率的C/EBPα突变体时发现了这一点。当作者测试称为C/EBPαR35A的突变形式时，发现了C/EBPα中关键氨基酸的位置。这种突变体极大地加快了B细胞转变为巨噬细胞的速度。

为了诱导细胞转化，C/EBPα通过与另一种称为PU.1的转录因子相互作用来发挥作用，PU.1本身对于免疫细胞的发育至关重要，并且已经在B细胞中表达。C/EBPαR35A与PU.1具有更高的相互作用亲和力，从而提高了两种蛋白质的组合沉默与B细胞相关的基因并激活与巨噬细胞相关的基因的速度。

C/EBPα的甲基化是表观遗传机制的一个例子。这些机制改变了基因组(人体每个细胞内的使用手册)的读取方式。“本研究中描述的影响表观遗传机制的药物确实可能会改变转录因子的功能并纠正误入歧途的细胞，例如在癌症和白血病中看到的情况，”Max-Delbrück-的资深作者AchimLeutz博士说。中心。

“在这种新颖的机制中，PU.1由C/EBPα触发，从B细胞调节因子转变为巨噬细胞调节因子，这是一种优雅的‘开关’机制，可确保成熟细胞类型的忠实形成，避免形成‘Leutz博士补充道：“混乱的细胞经常出现在血癌中。因此，可能会发现针对这种机制的药物来纠正此类缺陷。”

该研究的作者表示，关于决定细胞命运决定的速度和方向性的因素还有很多未知之处，他们的新工作表明这两个过程是同一枚硬币的两面。例如，干细胞如何依次转化为体内多种不同类型的细胞?更好地了解细胞如何改变其身份以及如何操纵该过程可能会应用于再生医学和提高抗癌药物的功效。

该研究由巴塞罗那基因组调控中心、柏林马克斯德尔布吕克分子医学中心和费城宾夕法尼亚大学联合合作领导。