动物物种累积的基因突变揭示了衰老现象

第一项比较许多动物物种突变积累的研究为数十年来有关这些基因变化在衰老和癌症中的作用的问题提供了新的线索。威康桑格研究所的研究人员发现，尽管不同动物物种的寿命和体型存在巨大差异，但它们在结束其自然生命时都会出现相似数量的基因变化。对16个不同哺乳动物物种的全基因组测序结果证实，物种寿命越长，突变发生的速度就越慢。这支持了长期存在的理论，即体细胞突变在衰老中发挥作用。

该研究小组的报告发表在《自然》杂志上，其资深作者InigoMartincorena博士表示：“衰老是一个复杂的过程，是细胞和组织中多种形式的分子损伤的结果。自20世纪50年代以来，人们就推测体细胞突变会导致衰老，但对其进行研究仍然很困难。随着DNA测序技术的最新进展，我们终于可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。这些不同种类的哺乳动物在结束生命时细胞中的突变数量相似，这是一个令人兴奋且有趣的发现。”在他们的报告中，题为“体细胞突变率随哺乳动物的寿命而变化”，”作者总结道，“这些数据揭示了哺乳动物的常见突变过程，并表明体细胞突变率在进化上受到限制，可能是衰老的一个促成因素。”

遗传变化(称为体细胞突变)发生在生物体整个生命周期的所有细胞中。这是一个自然过程，人类细胞每年会发生大约20到50次突变。这些突变大多数是无害的，但其中一些突变可能会导致细胞走上癌症的道路或损害细胞的正常功能。自20世纪50年代以来，一些科学家推测这些突变可能在衰老中发挥作用。研究小组指出：“它们是癌症发展的基础，几十年来，人们一直推测它们会导致衰老。”

但观察体细胞突变的困难使得研究这种可能性变得具有挑战性。Martincorena及其同事进一步指出：“由于难以检测组织中单细胞或小克隆中存在的突变，直接研究正常组织中的体细胞突变一直具有挑战性。”

在过去的几年里，技术进步终于允许在正常组织中观察到基因变化，这为回答这个问题带来了希望。“只有最近的技术发展，例如单细胞体外扩增成集落、组织学单位的显微解剖、单细胞测序或单分子测序，才开始使正常组织中体细胞突变的研究成为可能，”该团队进一步说道著名的。

另一个长期存在的问题是佩托悖论。由于癌症是从单细胞发展而来的，因此理论上具有较大身体(因此有更多细胞)的物种患癌症的风险要高得多。然而，动物的癌症发病率与体型无关。“一些模型预测，患癌症的风险应该与处于转化风险的细胞数量成比例地增加。然而，不同物种的体重和癌症风险之间似乎没有相关性，”研究人员指出。据信，体型较大的动物物种已经进化出了优越的预防癌症的机制。然而，正如研究人员承认的那样，“跨物种癌症风险的进化降低是否部分是通过体细胞突变率的降低来实现的仍然未知……如果体细胞突变导致衰老，理论预测，体细胞突变率可能与物种的寿命成反比。由于难以测量跨物种的体细胞突变率，这一预测在很大程度上尚未得到检验。”

在他们报告的研究中，WellcomeSangerInstitute团队和同事着手测试这些理论，并使用全基因组测序技术测量了16种哺乳动物的体细胞突变，涵盖了广泛的寿命和体重范围。这些物种包括人类、老鼠、狮子、长颈鹿、老虎，以及长寿、高度抗癌的裸鼹鼠。他们写道：“为了研究不同哺乳动物的体细胞突变，我们从16个物种的56个个体中分离出208个个体肠隐窝，这些个体的寿命和体型各不相同……”。用于分析的样本由包括伦敦动物学会在内的许多组织提供。

对突变模式(或突变特征)的分析提供了有关突变过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移呈线性累积，并且它们是由包括人类在内的所有物种的相似机制引起的，尽管动物的饮食和生活史截然不同。

随着每个物种寿命的增加，体细胞突变率降低，这一发现提供了体细胞突变在衰老中可能发挥作用的证据。研究人员报告说：“值得注意的是，每年的体细胞突变率在不同物种之间差异很大，并且与物种寿命呈现出很强的负相关关系，而研究的其他生活史特征没有显示出类似的关联。”

尽管所研究的16个物种之间的寿命和体重存在巨大差异，但每只动物一生中获得的体细胞突变数量相对相似。平均而言，长颈鹿比老鼠大40,000倍，人类寿命长30倍，但这三个物种在寿命结束时每个细胞的体细胞突变数量差异仅相差三倍左右。“尽管我们研究的物种之间的生命史存在很大差异，包括寿命相差约30倍，体重相差约40,000倍，但寿命结束时的体细胞突变负担仅相差3倍左右，”团队在他们的论文中指出。

第一作者、来自WellcomeSanger研究所的AlexCagan博士对研究结果发表了评论。“在老鼠和老虎等彼此不同的动物中发现相似的基因变化模式令人惊讶。但这项研究最令人兴奋的方面是发现寿命与体细胞突变率成反比。这表明体细胞突变可能在衰老中发挥作用，尽管也可能有其他解释。在接下来的几年里，将这些研究扩展到更多样化的物种，例如昆虫或植物，将会很有趣。”

对皮托悖论答案的探索仍在继续。在考虑了寿命后，作者发现体细胞突变率和体重之间没有显着关联，这表明较大动物相对于体型降低癌症风险的能力必须涉及其他因素。

该研究的第一作者、威康桑格研究所的AdrianBaez-Ortega博士表示：“体细胞突变率的差异似乎是由寿命差异而不是体型大小来解释的，这一事实表明，尽管调整突变听起来像是控制跨物种癌症发病率的一种优雅方式，但进化实际上并没有选择这条道路。很有可能，每当一个物种进化出比其祖先更大的体型时(例如长颈鹿、大象和鲸鱼)，进化可能会针对这个问题提出不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找到答案。”

伦敦动物学会野生动物兽医病理学家西蒙·斯皮罗博士说：“动物在动物园里的寿命通常比在野外的寿命长得多，因此我们的兽医的时间经常花在处理与老年相关的疾病上。这项研究中发现的基因变化表明，老年疾病在许多哺乳动物中都是相似的，无论老年是从7个月还是70岁开始，这将有助于我们让这些动物在晚年保持快乐和健康。”

了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题，也是一个积极研究的领域。衰老很可能是由我们的细胞和组织在一生中多种类型损伤的积累引起的，包括体细胞突变、蛋白质聚集和表观遗传变化等。比较寿命差异很大的物种之间的这些过程的速率可以揭示它们在衰老中的作用。

正如作者在报告中总结的那样，“总之，这项研究提供了哺乳动物体细胞突变的详细描述，识别了常见和可变的特征，并揭示了长期存在的假设。在生命之树和组织中，在具有明显不同生理、生活史、基因组组成和诱变暴露的物种中，类似的研究有望改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病的影响的理解。”