细菌抗癌弹头的合成描述

多年的实验室工作揭示了海洋细菌如何产生一种名为盐孢菌酰胺的有效抗癌分子。加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的研究人员解开了激活该分子的酶驱动过程，并发现一种名为SalC的酮合酶(KS)组装了该团队所说的盐孢酰胺抗癌“弹头”。SalinosporamideA(也称为marizomib)是一种有效的20S蛋白酶体抑制剂，已正在进行治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验。

新报告的发现解决了近20年来关于海洋细菌如何制造盐孢菌酰胺独有的弹头的谜团，并为开发制造新抗癌药物的新方法打开了大门。

“现在科学家们了解了这种酶如何制造盐孢菌素A弹头，这一发现可以在未来利用酶来生产其他类型的盐孢菌素，这些盐不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统疾病和寄生虫引起的感染。”斯克里普斯海洋学和斯卡格斯药学与药物科学学院的杰出教授、该团队在《自然化学生物学》上发表的论文的资深作者布拉德利·摩尔博士说。

斯克里普斯研究生凯瑟琳·鲍曼是《盐孢酰胺γ-内酰胺-β-内酯抗癌弹头的酶促组装》报告的主要作者，该报告解释了盐孢酰胺组装过程。作者在论文中总结道：“距最初发现近18年，进入III期临床试验四年后，盐孢菌酰胺A生物合成的一个关键谜团终于被揭开。利用生化和结构数据，我们识别并描述了一种不寻常的KS，它负责执行前所未有的生化反应。”

SalinosporamideA，也称为marizomib，最初是从专性海洋放线菌Salinisporatropica中分离出来的。作者指出，该分子目前正在进行治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验，胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌，预后不良，治疗选择很少。尽管发现了该化合物的天然类似物，以及通过化学合成和诱变合成产生衍生物的广泛努力，但进入临床试验的是最初发现的天然产物本身。

该分子具有小而复杂的环结构。它最初是一个线性分子，折叠成更复杂的圆形形状。研究人员表示：“盐孢菌素A的特点是具有复杂且密集功能化的γ-内酰胺-β-内酯双环弹头，其组装长期以来一直是生物合成之谜。”这种紧凑的γ-内酰胺-β-内酯药效团“在蛋白酶体抑制剂中是独特的”，包括FDA批准的药物硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。研究人员指出，“Marizomib与已批准的蛋白酶体抑制剂‘根本不同’，因为它是高级临床试验中唯一的非肽化合物，并且针对人类20S蛋白酶体的所有三个催化亚基。”此外，他们指出，与其他蛋白酶体抑制剂不同，盐孢菌酰胺可以穿过血脑屏障。摩尔表示，正是这种能力使其在胶质母细胞瘤临床试验中取得了进展。该药物开发过程中的一些临床试验是在加州大学圣地亚哥分校健康中心的摩尔斯癌症中心进行的。

沙利斯孢酰胺在斯克里普斯大学和加州大学圣地亚哥分校有着悠久的历史。斯克里普斯海洋学的微生物学家PaulJensen博士和海洋化学家BillFenical博士于1990年从热带大西洋沉积物中收集微生物后，发现了盐孢酰胺A和产生该分子的海洋生物Stropica。tropica会产生盐孢酰胺以避免被掠食者吃掉。但科学家发现盐孢菌素A也可以治疗癌症。

其他盐孢酰胺已被分离出来，但盐孢酰胺A具有其他盐孢酰胺所缺乏的特性，包括对癌细胞有害的生物活性。鲍曼面临的一个大问题是找出有多少酶负责将分子折叠成活性形状。“我愿意把钱押在不止一个身上。最后只剩下SalC了。这太令人惊讶了，”她说。“大自然的创造方式非常简单，”摩尔补充道。“作为化学家，我们无法像大自然那样制造这种分子，但大自然用一种酶就能做到这一点。”

Bauman与MorphicTherapeutics的PercivalYang-TingChen博士和巴西国家能源与材料研究中心的DaniellaTrivella博士一起确定了SalC的分子结构。为此，他们使用了美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的先进光源，这是一种能够产生X射线的强大粒子加速器。

酮合酶在生物学中很常见;它参与人体脂肪酸和微生物红霉素等抗生素的生产。“SalC酶的反应与正常酮合酶非常不同，”鲍曼说。正常的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两个复杂的反应性环状结构来生产盐孢酰胺。单一酶可以形成合成化学家难以在实验室中制造的两种环状结构。

有了这些信息，科学家们现在可以对这种酶进行突变，直到找到有望抑制各种疾病的形式。“这是一个非常具有挑战性的十年项目，”鲍曼的顾问摩尔说。“Kate能够汇集10年的早期工作成果，帮助我们跨越终点线。”作者进一步指出，“这一发现确立了这种脑渗透性候选药物的生物合成逻辑，并为药物化学中新型基于KS的生物催化剂的生成提供了清晰的路线图……这项工作挑战了我们目前对KS酶和为未来简化临床相关化疗药物的生产奠定了基础。”

“抑制蛋白酶体使其成为一种很好的抗癌剂，”鲍曼在谈到降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合物时说道。但在免疫细胞中还发现了另一种类型的蛋白酶体。如果科学家能够设计出一种与盐孢菌素A略有不同的盐孢菌素，结果会怎样呢?一种对易患癌症的蛋白酶体的抑制效果较差但对免疫蛋白酶体的抑制效果优异的药物?这种盐孢菌酰胺可能是一种高度选择性的自身免疫性疾病治疗方法，这种疾病会导致免疫系统启动它应该保护的身体。

“这就是产生其他一些盐孢菌酰胺背后的想法。获得这种安装复杂环结构的酶SalC为未来打开了大门，”鲍曼说。