Antabuse可能有助于失明患者恢复视力

加州大学伯克利分校(UC)研究人员的研究表明，一种曾经广泛用于帮助酗酒者戒酒的药物也可以通过抑制视黄酸(RA)的合成来改善视网膜变性小鼠的视力。

加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授RichardKramer博士领导的这项研究结果表明，双硫仑药物(俗称安塔布司)也可能有助于恢复色素性视网膜炎(RP)患者的视力。或其他视力障碍，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)。

克莱默说：“如果视力受损的人服用双硫仑，他们的视力会有所改善，即使是一点点，这本身就是一个很好的结果。”“但这也强烈暗示视黄酸途径与视力丧失有关，这将是一个重要的概念证明，可以推动新药开发和帮助改善视力的全新策略。”

Kramer及其同事在ScienceAdvances上报告了他们的发现(“视黄酸抑制剂可减轻视网膜变性小鼠模型的视力丧失”)，“……通过抑制RA，我们揭示了一种可能适用的减轻视力丧失的新治疗策略”涵盖多种光感受器退行性疾病，无论潜在病因如何。”

作者解释说，与年龄相关的黄斑变性和色素性视网膜炎是最常见的感光器退行性疾病，导致全世界数亿人视力受损，甚至可能失明。“AMD和RP都在逐渐进展，视网膜光反应和视觉感知在几年到几十年内不断下降。”

Kramer领导的科学家此前表明，当视网膜中的感光杆和锥体逐渐死亡时，就会产生RA。视黄酸会导致通常向大脑发送视觉信息的视网膜神经节细胞(RGC)过度活跃。这种过度活跃会干扰信息的编码和传输。作者进一步指出，虽然RA是RGC过度活跃的分子触发因素，“……这是否会干扰视觉感知尚不清楚。”

克莱默意识到，双硫仑不仅会抑制参与人体降解酒精能力的酶，还会抑制产生RA的酶。通过他们新报告的研究，Kramer和合作者、加州大学圣巴巴拉分校(UCSB)实验室负责人MichaelGoard博士发现，双硫仑治疗会减少视黄酸的产生。使用这种药物治疗的近乎失明的小鼠在检测计算机屏幕上显示的图像方面表现得更好。

小鼠视网膜神经节细胞(绿色)在退行性视力障碍中变得过度活跃。其他视网膜细胞类型标记为蓝色。过度活跃会干扰信号从视网膜到大脑的正确传输。加州大学伯克利分校理查德·克莱默(RichardKramer)的实验室发现了导致多动症的原因，并确定了干扰该过程的药物，从而改善视力。[ShubhashYadav，理查德·克莱默实验室，加州大学伯克利分校]

Kramer怀疑RA在视力丧失患者中发挥着相同的作用。但测量眼睛RA的实验尚未在人类身上进行，因为它们的侵入性太大。双硫仑可能会建立这种联系。如果双硫仑可以改善视力，那么就可以寻求更具针对性的治疗方法，并且不会干扰酒精分解或其他代谢功能。

在他们新报道的论文中，研究人员还测试了实验药物BMS493，它能抑制视黄酸受体(RAR)，他们还研究了使用RNA干扰来敲低该受体的效果。这两种方法都显着改善了RP小鼠的视力。

三年前，Kramer及其同事报告说，RA产生的感觉噪声会干扰RP小鼠的剩余视力，就像耳鸣(称为耳鸣)会干扰失去振动敏感细胞的人的听力一样。内耳。他们表明，抑制RAR可以减少小鼠的噪音并增加简单的避光行为。

重要的是，这项新研究提供的证据表明，接受药物治疗的小鼠确实看得更好。首先，当这些动物还年轻且视网膜健康时，它们接受训练来识别计算机屏幕上显示的简单黑白条纹图像并做出反应。一个月后，当大部分视杆细胞和视锥细胞退化后，图像再次出现。研究人员发现，接受双硫仑或BMS493治疗的小鼠反应良好，即使图像模糊。相比之下，接受安慰剂的小鼠没有反应，即使图像清晰可见。

在第二种类型的研究中，科学家们使用显微镜技术和荧光蛋白指示剂来点亮并检查大脑中数千个细胞对更复杂的视觉场景(多次重放的好莱坞电影片段)的反应。患有RP的视力受损小鼠大脑中的单个细胞优先对电影中的特定帧做出反应，并且它们的反应比未接受双硫仑或BMS493治疗的小鼠的反应要强烈和可靠得多。研究小组指出，用双硫仑(一种人类酗酒的威慑剂)抑制RA合成，可以改善视力受损小鼠的行为图像检测。“体内Ca2+成像显示，双硫仑可锐化视觉皮层神经元的方向调节，并增强对自然场景的反应保真度。”

克莱默说，这些反应非常可靠，研究人员可以推断出哪个特定场景触发了细胞的反应，但仅限于接受过其中一种药物治疗的小鼠。行为结果和大脑成像结果都表明这些药物可以改善视力，而不仅仅是光检测。“……抑制RA引起的变化可以减轻简单或复杂视觉功能的损害，即使是在患有晚期光感受器变性的小鼠中，”该团队评论道。“这些发现表明RA合成或信号抑制剂可以作为治疗改善人类低视力的工具……我们的结果表明，抑制RAR也可以改善视力。”研究人员承认，双硫仑是否会改善人类视力还有待观察。

“接受治疗的老鼠确实比没有接受药物的老鼠视力更好，”克莱默说。“这些特殊的小鼠在退化的晚期阶段几乎无法检测到图像。我认为这非常具有戏剧性。”

2019年，克莱默和他的团队阐明了退化引起的多动症背后的机制。他们发现，众所周知，视黄酸是胚胎生长和发育的信号，当光感受器(对暗光敏感的视杆细胞和色觉所需的视锥细胞)死亡时，视黄酸就会充斥视网膜。这是因为光感受器充满了称为视紫红质的光敏蛋白质，其中含有视黄醛。当视黄醛不再被视杆细胞和视锥细胞吸收时，它会被视黄醛脱氢酶转化为RA。

RA反过来又通过粘附RAR来刺激视网膜神经节细胞。正是这些受体使神经节细胞过度活跃，产生持续的活动嗡嗡声，淹没了视觉场景并阻止大脑从噪音中辨别出信号。“……我们的研究表明，类风湿性关节炎引起的多动症是适应不良的，增加了背景噪音，掩盖了已经因光感受器丧失而减弱的信号，”他们写道。药物开发商可以通过开发化学物质来阻止视黄醛脱氢酶产生RA，或开发干扰视黄酸受体的化学物质，以寻求预防这种情况的发生。

至少目前，视力恢复疗法的目标是一小部分患有终末期光感受器变性的患者，但针对RA通路的治疗可能与更大的低视力患者群体相关，”作者建议。“此外，即使在所有光感受器退化且光感消失之后，用RA抑制剂减少RGC过度活跃可能也是有益的。”

科学家们正计划与眼科医生合作，对RP患者进行双硫仑临床试验。

该试验将在一小部分患有晚期但尚未完全视网膜变性的人身上进行。“用双硫仑等药物抑制视黄酸可能会在很长一段时间内显着改善低视力并真正改变人们的生活质量，”克拉默说，他也是CH和AnnieLi分子生物学主席加州大学伯克利分校的疾病研究专家，也是该校海伦威尔斯神经科学研究所的成员。“由于该药物已获得FDA批准，因此监管障碍很低。这不是永久治愈方法，但目前还没有可用的治疗方法可以暂时改善视力。”

克莱默承认，双硫仑可能不是每个人的最佳选择。当与饮酒结合使用时，该药物可能会产生严重的副作用，包括头痛、恶心、肌肉痉挛和潮红。他说：“如果你在吸毒，然后又倒退并喝酒，你会立即遭受一生中最严重的宿醉，这就是它对饮酒的强大威慑力。”尽管如此，研究小组建议，“如果双硫仑显示出疗效，那么可以口服给药，但涉及新药物配方的局部眼部给药最终可能更适合避免与饮酒相关的不良全身后果。”