抗生素新靶标有望治疗多重耐药超级细菌

世界卫生组织将对抗生素具有抗药性的细菌列为全球十大健康威胁之一。因此，研究人员正在寻找新的抗生素来对抗这种耐药性。格罗宁根大学(荷兰)的生物物理学家AdélaMelcrová和她的同事发现，相对较新的抗生素AMC-109通过扰乱细菌的组织来影响细菌的细胞膜。这与大多数其他抗生素不同，可能为未来的治疗和药物开发开辟新的方向。该团队的研究结果于7月7日发表在《自然通讯》上。

AMC-109是由挪威UiT北极大学开发的，在实验室和针对众所周知难以治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的临床试验中都显示出了有希望的结果。它将很快在人体上进行测试(临床试验的第三阶段)。然而，目前尚不清楚AMC-109对细菌的作用原理。

“令我惊讶的是，没有人确切知道它是如何工作的，”梅尔科洛瓦说。“所以，我决定去看看。”

许多抗生素通过在细菌膜上打孔来发挥作用，从而形成细菌内部和外部之间的边界。这种膜对于调节什么进入和什么离开以及在细菌周围构建保护性细胞壁至关重要。

“参与这项研究的药物开发人员认为，AMC-109会在细菌膜上产生孔洞，就像其他抗生素一样，”Melcrová说。但这不是她发现的。

混乱会导致死亡

Melcrová拿起格罗宁根大学分子微生物学小组为她提取的金黄色葡萄球菌膜。Melcrová本人就职于WouterRoos教授的生物物理学小组，正如她解释的那样，“我们用物理学的方法研究生物学”。Melcrová与她的同事SouravMaity一起使用高速原子力显微镜(HS-AFM)研究细菌膜，该显微镜用微小的尖端快速敲击材料，测量材料的厚度和硬度。

Melcrová和Maity通过HS-AFM看到的是膜厚度较高的小区域，表明存在某种结构组织。将AMC-109添加到膜中后，这些较厚的区域聚集在一起，然后溶解。“有点像融化的冰山：材料仍然存在，但结构消失了，”梅尔科洛瓦说。“显然，这些区域的破坏足以导致细菌死亡。”

研究人员JosefMelcr与分子动力学小组合作，利用马蒂尼力场建立了膜与抗生素之间相互作用的模拟模型。

Melcrová指出：“虽然实验向我们展示了所发生的情况，但模拟使我们能够解释我们所看到的情况。”模拟显示AMC-109形成小团块。随后，这些团块渗透细菌膜。“任何医生都会告诉你聚集是一件坏事，”梅尔科洛瓦说。“有几种疾病是由蛋白质聚集引起的：例如阿尔茨海默病。但在这种情况下，这是一件非常好的事情。”

AMC-109本身也会攻击人体细胞。但通过聚集在一起，一些特性“隐藏”在聚集的AMC-109内部，使其对人体安全。

增强其他抗生素的作用

现在，AMC-109对细菌膜的作用更加清晰，为未来药物开发开辟了新的可能性。

“例如，”梅尔科洛瓦说，“可以开发出明确旨在破坏膜结构的药物。”还有证据表明，这种混乱破坏了细菌对老式抗生素的抵抗力。Melcrová解释说：“这仍然是一个假设，但这可能意味着AMC-109治疗也可能增强‘经典’抗生素的效果。”

“我很高兴这项工作终于完成了，”梅尔科洛瓦说。“这花了四年的时间。我们经历了很多压力、挫折和争论，但我们也享受伟大的发现，并将这种独特的抗生素作用的谜题拼凑在一起。事实是，合作者之一约瑟夫·梅尔克(JosefMelcr)也是我的丈夫，这意味着这个项目一直伴随着我，即使是在家里，”Melcrová微笑着说道。