发现两种神经退行性疾病共有的新分子途径

来自两个独立科学小组的研究人员表示，他们发现了蛋白质TDP-43的错误定位如何改变UNC13A的遗传指令，从而提供了一个可能的治疗靶点，该靶点也可能对治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)产生影响和其他形式的痴呆症。

ALS和FTD是两种神经退行性疾病，其中许多病例与TDP-43的错误定位有关，TDP-43不是主要位于基因被激活的细胞核中，而是在多种神经退行性疾病中在细胞核外形成聚集体。已知TDP-43基因的罕见突变会导致ALS，但几乎所有ALS病例均显示TDP-43定位错误。

研究(“TDP-43丢失和ALS风险SNP导致UNC13A的错误剪接和耗尽”)和(“TDP-43抑制FTD-ALS基因UNC13A中的隐秘外显子包含”)发表在《自然》杂志上。

“ALS和FTD患者长期以来一直参与遗传学研究，寻找可能导致疾病风险的基因变化，”美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)项目主任ThomasCheever博士说。“在这里，我们看到两个独立的研究团队汇聚在一起，解释其中一个变化如何成为导致整类神经退行性疾病的关键因素，以及潜在的治疗靶点。”

一项研究是美国国立卫生研究院NINDS科学家MichaelWard医学博士和英国伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病中心教授PietroFratta博士实验室之间的合作，最初研究人员研究了实验室培养的源自人类诱导多能干细胞(iPSC)的神经元——从患者的组织样本(通常是皮肤或血液)中产生的干细胞。

神经元产生的TDP-43比正常情况少得多

使用遗传工具，研究人员创造了比正常神经元少得多的TDP-43蛋白质，这导致了异常mRNA序列的出现，这些序列被插入到用于制造其他几种蛋白质的指令中。这些异常插入的序列(称为隐秘外显子)可能会导致蛋白质出现缺陷，甚至可能根本无法制造蛋白质。

UNC13A基因对于维持神经元之间的连接非常重要，并且已被证明是ALS和FTD的危险因素。UNC13A也是TDP-43减少时含有隐秘外显子的mRNA序列之一，在ALS和FTD患者死后组织中取出的神经元中也发现了隐秘外显子。这些发现将ALS和FTD的既定风险因素与TDP-43的缺失直接联系起来。

Ward说：“我们经过多年的基因研究，发现UNC13A与运动神经元疾病和FTD有关，并用一项新的分子生物学发现支持了这一观点，该发现证实该基因对于疾病过程绝对至关重要。”

与此同时，斯坦福大学教授AaronGitler博士及其实验室，以及佛罗里达州杰克逊维尔MayoClinic教授LenPetrucelli博士领导的团队也在研究TDP损失所造成的影响-43，因为它们与FTD和ALS相关。他们首先分析了现有的数据集，其中FTD或ALS患者的死后神经元根据其细胞核是否含有TDP-43进行分类。

当比较有和没有TDP-43的神经元之间的基因时，UNC13A再次成为受TDP-43损失显着影响的神经元。在其他健康细胞中敲除TDP-43也会将隐秘的外显子引入UNC13A基因，表明这是对该基因本身的直接影响。他们还表明，与FTD和ALS相关的UNC13A变体中的遗传密码差异发生在隐秘外显子所在的位置。

众所周知，TDP-43的错误定位同样会导致隐秘的外显子剪接到另一个编码蛋白质stathmin2的基因中，该基因在运动神经元中被耗尽，并与神经退行性疾病有关。这两项研究都表明，开发提高UNC13A或Stathmin2水平的方法可能有效预防这些悲惨疾病中的神经元死亡。

TDP-43错误定位也见于其他退行性疾病，包括阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病(CTE)、边缘为主、年龄相关的TDP-43脑病(LATE)和包涵体肌病，表明这些发现可以扩展到那些条件也。