揭示胰岛素产生的生物学

胰岛素的发现拯救了全世界数百万糖尿病患者的生命，但人们对胰岛素合成的第一步知之甚少。

密歇根大学的研究人员揭开了这个谜团的一部分。他们检查了果蝇中参与胰岛素产生的信使RNA，发现mRNA上的化学标签对于将胰岛素mRNA翻译成胰岛素蛋白至关重要。这种化学标签的改变会影响胰岛素的产生量。

这项研究由研究人员DanielWilinski和MonicaDus进行，发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

有机体在其身体的每个细胞中都携带DNA(其基因)。基因是信息块，通过另一种称为信使RNA的分子转录成蛋白质。这些mRNA是DNA的复印件(原始DNA不受影响)，将蛋白质信息传送到细胞的细胞质中，在那里合成蛋白质。mRNA上装饰有称为“标签”的小分子。这些标签可以改变RNA的功能以及蛋白质的产生方式。

“我喜欢把RNA想象成一棵圣诞树，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学系Dus实验室的博士后研究员Wilinski说。“荒野中的圣诞树很美丽，但当你把它们带进去并在上面放上装饰品时，这种装饰会让你感觉圣诞树是这个季节的一部分。RNA也是如此。RNA上的这些装饰品确实增强了RNA的调节方式。”

研究人类或哺乳动物的胰岛素产生是很困难的。在人类中，胰腺位于肝脏后面。它的再生能力较差，并且无法在活体受试者中进行采样。但在果蝇中，胰岛素细胞实际上位于大脑中，其功能类似于神经元，并且研究人员可以在物理上接触到。在果蝇中，研究人员观察了一个名为RNAN-6腺苷甲基化(m6A)的标签。

为了研究m6A标签，研究人员首先鉴定了带有该标签的RNA。然后他们用荧光分子标记胰岛素细胞，并使用共聚焦显微镜观察胰岛素细胞产生了多少胰岛素。他们在两个条件下做到了这一点：首先，他们敲除胰岛素细胞中负责用m6A标签修饰mRNA的m6A酶。其次，他们利用CRISPR(一种用于编辑DNA的技术)去除m6A标签，从而使修饰后的As发生突变。

在这两种情况下，果蝇产生胰岛素的能力都大大降低。

分子、细胞和发育生物学副教授Dus说：“我们发现，胰岛素DNA的复印件，也就是mRNA，有一个特定的标签，当它存在时，就会产生大量的胰岛素激素。”“但如果没有信号，果蝇体内的胰岛素就会少得多，并出现糖尿病的症状。”

这种化学标签在鱼、小鼠和人类中是保守的或没有变化的。

“因此，人类体内胰岛素的产生很可能也是通过这种机制来调节的，”威林斯基说。“肥胖和糖尿病不仅在美国流行，在全世界也流行。我们的发现是关于这种疾病如何发生的又一证据。”

杜斯说，这一发现充实了对胰岛素生物学和能量稳态疾病生理学的理解。在2型糖尿病患者中观察到化学标签水平较低。她说，恢复这些标签的水平也可能有助于对抗糖尿病和代谢疾病。

“我们知道胰岛素作为一种治疗方法已有一百年了。我们对胰岛素的制造方法有了很多了解，”杜斯说。“但我们对胰岛素的基本分子生物学及其调节方式知之甚少。这就是为什么我认为这项工作很重要——它重新关注胰岛素、基因以及我们仍然需要发现的所有东西。”