基因调控变异及其对肺纤维化的影响

研究人员长期以来一直致力于了解基因调控的变化如何转化为癌症或心脏病等疾病的生物学特征。

现在，由来自希望之城的转化基因组研究所(TGen)的科学家以及圣文森特医学研究所和范德比尔特大学医学中心的研究人员领导的一个团队认为，他们可能对这个问题有一个很好的答案肺纤维化(PF)是一种无法治愈的呼吸道疾病。

据报道，他们的研究“人肺中细胞类型特异性和疾病相关的表达数量性状位点”发表在《自然遗传学》上，据报道，这是第一个在实体组织内所有细胞的细胞类型水平上观察这些变化的研究。在这种情况下，肺部。

TGen综合癌症基因组学部门副教授、该论文的共同高级作者NicholasBanovich博士表示，这些发现将帮助研究人员更好地了解PF出了什么问题。

终末期疾病

肺纤维化是慢性进行性肺病的末期。最严重的病例会在三到五年内导致死亡或需要进行肺移植。Banovich说，FDA批准了一些治疗肺纤维化的药物，但它们只能适度延长生存时间。

范德比尔特大学医学中心医学副教授、该论文的共同资深作者JonathanKropski医学博士补充道：“在过去的几年里，我们已经清楚地认识到，遗传因素会极大地增加一个人患肺纤维化的风险。”但这些基因变异如何导致疾病尚不清楚。”

Banovich指出：“我们的工作重点是了解导致该疾病的分子机制，以便我们可以开始考虑治疗这些机制而不是治疗末期纤维化的疗法。”

TGen研究人员在取自116人(其中67人患有PF)的肺组织中观察了表达数量性状位点(eQTL)，这些基因位点是控制基因表达的基因之外的遗传变异，或者是基因如何在特定环境中打开或关闭的方式。细胞。

虽然之前的研究已经确定了肺部的eQTL，但这些关联来自对大块肺组织的研究，仅提供了基因表达在肺部如何调节的平均或综合视图。

基因调控的遗传控制

最近，在试图了解真实器官系统的大量细胞中基因调控的遗传控制在细胞类型水平上是什么样子方面发生了重大转变。

Banovich说：“PF是这种方法的一个很好的候选者，因为人类的肺部非常复杂，因为它由数十种具有离散功能的不同细胞类型组成。”

该团队使用的方法绘制了肺部38种细胞类型的eQTL。研究人员发现，大多数eQTL在细胞谱系中是共享的，只有一小部分是特定于单个细胞类型的。

然而，有一类eQTL要么仅在健康肺组织中发现，要么仅在PF肺组织中发现，并且这些eQTL具有高度的细胞类型特异性。研究人员指出，这表明这些基因调节因子可能是慢性肺病的重要促成因素。

与PF风险相关的eQTL通常存在于肺部和气道的上皮细胞中。

研究人员写道：“使用伪批量方法，我们绘制了38种细胞类型的表达数量性状位点(eQTL)，观察了共享的和细胞类型特异性的调节效应。”

“此外，我们还发现了疾病相互作用的eQTL，并证明此类关联更有可能是细胞类型特异性的，并且与肺纤维化中的细胞失调有关。最后，我们将肺部疾病风险变异与其疾病相关细胞类型的调节目标联系起来。

“这些结果表明，细胞环境决定了遗传变异对基因表达的影响，并暗示环境特异性eQTL作为肺稳态和疾病的关键调节因子。”

Banovich说：“发现这种疾病的许多遗传风险都集中在这些细胞上，这强化了这样一种理论，即PF中的许多作用就是在这些细胞中发生的。”

“生成的数据的分辨率和丰富性需要复杂的数据分析，”圣文森特医学研究所生物信息学和细胞基因组学负责人、该论文的共同高级作者戴维斯·麦卡锡博士指出。“这次国际合作的成功归功于团队内临床、基因组和计算研究人员的紧密结合。”

有关GEN的相关文章，请参阅“人工智能推动肺纤维化药物从目标发现到II期的工作。”